胸腺上皮肿瘤 解读 2014 年 ITMIG 胸腺上皮性肿瘤分类共识

胸腺上皮肿瘤 解读 2014 年 ITMIG 胸腺上皮性肿瘤分类共识

(原标题:胸腺上皮肿瘤 解读 2014 年 ITMIG 胸腺上皮性肿瘤分类共识)

胸腺上皮性肿瘤分类因具有临床和病理的可比性及生物学行为和预后的相关性在世界规模内被广泛运用，现将 2014 年胸腺上皮瘤的分类总结如下，以供我们学习。

WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类依据形状学改动将胸腺上皮肿瘤分为 A、AB、B1、B2、B3 型胸腺瘤、胸腺癌及其它少数类型胸腺肿瘤。虽然现阶段仍有少数学者选用其它分类办法，但 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类因具有临床和病理的可比性及生物学行为和预后的相关性在世界规模内被广泛运用。

该分类在近 10 年的运用中存在一些问题， 如有些类型的确诊重复性差、界说含糊导致分类困难、少数分类解说不确切等。为处理以上问题，世界胸腺肿瘤协作组（International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG）于 2011 年 12 月安排一个由 18 名病理医生、2  名外科医生和 1 名肿瘤医生参与的多学科研讨会。

与会者仔细温习了 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类，经过一起评阅挑选的胸腺上皮性肿瘤 HE 及免疫组化切片，共同以为应保存现有的 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类结构，并对以下几方面进行修订：

1. 用表格方法列出典型类型的确诊规范以替代单纯描绘；

2. 对难以分类的中心性病例运用形状描绘来弥补确诊；

3. 纠正一些过错概念，如 A 和 AB 型胸腺瘤是良性肿瘤的界说，另添加新的安排学类型； 

4. 规范异质性肿瘤的陈述格局等。

A 与 AB 型胸腺

更改了 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类对 A 与 AB 型胸腺瘤含糊描绘及良性预后的阐明。此次评论成果以为： A 与 AB 型胸腺瘤具有低度恶性潜能；提出 A 型胸腺瘤和不典型 A 型胸腺瘤的确诊规范；量化 TdT（+）T 淋巴细胞； 提出 A 型胸腺瘤和其它相关胸腺上皮性肿瘤的辨别确诊。

1. 提出不典型 A 型胸腺瘤的概念    

 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类中 A 型胸腺瘤是良性的观念阻止了侵袭性 A 型胸腺瘤的推行。已有材料显现一切胸腺瘤均有恶性或许， 仅仅程度不同，即使是 A 型胸腺瘤也能够发展为进展期乃至搬运。

鉴于临床研讨成果，此次提出不典型 A 型胸腺瘤概念，其安排学确诊规范为割裂活性增高（≥ 4  个 /10 HPF）和真性肿瘤坏死 （凝结性坏死，而非缺血或活检构成的坏死）。其他规范（如细胞增多、细胞核增大、核仁增大、Ki-67 增殖指数增高以及不典型的程度）难于量化，仅作参阅。现在，将 A 型胸腺瘤分为 A1、A2  和 A3 型的机遇没有老练。

2. A 型胸腺瘤的确诊规范    

A 型胸腺瘤首要（不可或缺的）确诊规范和非必须（典型的）确诊规范见表 1，以区别割裂活性高和具有凝结坏死的不典型  A  型胸腺瘤。与 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类不同的是短少网状蛋白纤维（或 Ⅳ 型胶原蛋白）并不能有用区别 A 型和 B3 型胸腺瘤。 短少皮质特异性抗体符号倾向确诊为 A 型胸腺瘤。

表 1 为典型 A 型胸腺瘤的首要和非必须规范

3. A 型与 AB 型胸腺瘤的辨别             

WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类关于 AB 型胸腺瘤的界说是：包括短少淋巴细胞的 A 型胸腺瘤成分和富含淋巴细胞的 B 型胸腺瘤样成分， 构成具有器官样结构的胸腺上皮肿瘤。该界说因没有详细描绘导致文献报导中 A 型胸腺瘤份额改动较大（5%～30%）。

免疫组化染色显现混合型 AB 型胸腺瘤的上皮细胞表达皮质和髓质标志物，而 A 型胸腺瘤短少皮质标志物的表达。此外 A 型胸腺瘤不含或仅有很少数的 TdT（+）T 淋巴细胞（易于计数，1  级），或有中等量的 TdT（+）T 淋巴细胞（假如需求可计数，2  级）但该区域小于 10% 。超越 10% 的区域有中等量的 TdT（+）T 淋巴细胞或任何区域具有多量的 TdT（+）T 淋巴细胞（难以计数，3 级）均应确诊为 AB 型胸腺瘤。A  型胸腺瘤和 AB 型胸腺瘤辨别确诊见表 2。 

表 2 为 A 型与 AB 型胸腺瘤之间的首要和非必须安排学特征

4. A 型与梭形细胞 B3 型胸腺瘤的辨别       

显着的或很多的 PVS 激烈支撑确诊为 B3 型胸腺瘤，而呈现细胞核共同、很多毛细血管、玫瑰花环结构、囊状结构以及 CD20  表达倾向确诊为 A 型胸腺瘤。可是，不典型 A 型胸腺瘤和梭形细胞 B3 型胸腺瘤均存在不典型核，给二者辨别确诊带来困难，需求进一步行免疫组化检测。

5. AB 型胸腺瘤与细小结节胸腺瘤（micronodular  thymoma，MNT）的辨别     

含有淋巴间质的 MNT 作为少数非必须的组成部分常常呈现在 A 型和 AB 型胸腺瘤中。区别 AB 型胸腺瘤和 MNT  需求承认上皮细胞布景里清晰的未老练 TdT（+）T 淋巴细胞（AB 型胸腺瘤的特征）和短少上皮细胞的淋巴基质（MNT 特征）。

B 型胸腺瘤

1. 与会专家共同以为应保存 B 型胸腺瘤的 B1、B2 和 B3 亚分型，由于： 

（1）B1 型胸腺瘤共同的「胸腺器官样」结构； 

（2）B3 型胸腺瘤显着的安排学特征；

（3）B2 型较 B1 型胸腺瘤具有更强的侵袭性。可是，B 型胸腺瘤呈现了 B1～B3 型接连过渡的特征：他们之间含糊的鸿沟导致了确诊重复性较差，B1 型胸腺瘤份额规模为 5%～35% ，文献报导低份额 B1 型胸腺瘤较高份额 B1 型者预后好（这或许是由于高份额的报导中存在 B1 型胸腺瘤的过渡确诊） 。

核的巨细和异型性在辨别 B 型胸腺瘤中也不是牢靠的目标。B1 型胸腺瘤首要特征：PVS 周围没有交融性上皮细胞簇和正常胸腺上皮细胞样形状。大部分 B2 和 B3 型胸腺瘤依托镜下淋巴细胞多少来进行辨别确诊，而事实上 B2 型到 B3 型是连续的，短少客观的定量规范， 临界值的建立是片面的，各自不同的描绘导致了确诊重复性差。因而提出对 B2/B3 型中心性病例能够选用形状描绘的办法将其归为 B2 或 B3 型胸腺瘤中的一类。

2. B1 与 B2 型胸腺瘤的辨别    

B1 型胸腺瘤为富含淋巴细胞、短少上皮细胞的肿瘤，镜下相似正常胸腺安排。B1 型胸腺瘤的必要特征为显着的「髓质岛」，即伴/不伴有 Hassall 小体的上皮细胞、很多老练的  TdT（-）T  细胞和散在的 CD20（+）老练 B 细胞，desmin（+）肌样细胞、自体免疫调节物（autoimmune regulator，AIRE） 阳性的髓质上皮细胞不共同散布。髓质岛也能够呈现在 B2 型胸腺瘤中。PVS 和很多的 TdT（+）T 淋巴细胞可呈现在 B1 和 B2 型胸腺瘤中，但 PVS 在 B1 型胸腺瘤中不显着。

因而 B2 型胸腺瘤的辨别特征包括：

（1）低倍镜下与正常胸腺比较常常呈现上皮细胞数量增多；

（2）上皮细胞簇的构成，上皮细胞的细胞核巨细无辨别含义。免疫表型上，Keratin（+）上皮细胞网在 B1 型胸腺瘤与正常胸腺相似，而在  B2  型胸腺瘤中更密布。B1 与 B2 型胸腺瘤的辨别确诊详见表 3。

表 3 为 B1 型与 B2 型胸腺瘤辨别确诊

3. B1 与 AB 型胸腺瘤的辨别     

相似 B1 型胸腺瘤，AB 型胸腺瘤淋巴细胞富集区可见髓质岛但无 Hassall 小 体，而 50% 的 B1 型胸腺瘤中可呈现 Hassall 小体。AB 型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域的上皮细胞可有梭形或椭圆形特征。稀有状况下，AB 型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域与 B1 型胸腺瘤 相似，这种状况下辨别确诊困难。 TdT（+）T 淋巴细胞丰厚区域中温文的梭形肿瘤细胞表达 CD20，这种状况能够呈现在 50% 的 AB 型胸腺瘤中，而不会呈现在 B1 型胸腺瘤中。

4. B2 与 B3 型胸腺瘤的辨别     

由于 B2 与 B3 型胸腺瘤间 T 细胞数量差异有显着性，B2 和 B3 型胸腺瘤 HE 染色别离呈现「蓝色」和「粉色」。关于中心性病例辅以形状描绘来归类，如富于淋巴安排的 B3 型胸腺瘤或富于上皮安排的 B2 型胸腺瘤，而 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类辨别确诊中着重的 PVS  和核的巨细并不能有用区别二者。

关于胸腺瘤与胸腺癌

胸腺癌特征相似于胸腺外的鳞形细胞癌，能够依据典型的分解、异型程度和器官样结构的缺失从胸腺瘤中区别开来（表 4 ）。少数状况下，B3 型胸腺瘤、间变性胸腺瘤、不典型 A 型胸腺瘤和胸腺癌的辨别确诊较困难。B3 型胸腺瘤常见分叶状结构、显着的 PVS 及轻～中度异型核，短少细胞间桥和 CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1 的表达，存在 TdT（+）未老练 T 淋巴细胞。

可是，仍有一些含混不清的状况需求阐明： 

1. B2 和 B3 型胸腺瘤中呈现部分细胞间变，应该被提及但不该确诊为胸腺癌。

2. 考虑到「惯例安排学」的重要性，虽然存在 CD5、CD117、GLUT1 或 MUC1 表达，安排学典型的 B3 型胸腺瘤不该确诊改为胸腺癌。

3. 短少 TdT（+）T 淋巴细胞，但表现出其他典型 B3 型胸腺瘤特征伴 CD5/CD117 阴性的病例应确诊为 B3 型胸腺瘤。

4. 关于二者特征均不显着的病例，可模仿灰区淋巴瘤的确诊，称其为 B3 型胸腺瘤/胸腺癌接壤性胸腺上皮性肿瘤。

5. 不典型 A 型胸腺瘤与梭形细胞胸腺癌有时确诊困难，由于 TdT（+）T 淋巴细胞的缺失并不能扫除确诊不典型 A 型胸腺瘤。CD20 是 A 型胸腺瘤的潜在标志物，但在不典型 A 型胸腺瘤中不常表达。 CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1  在辨别中的效果仍未清晰。

6. 胸腺癌中能够呈现 TdT（+）T 淋巴细胞，而 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类中以为胸腺癌短少 TdT（+）T 淋巴细胞。

据报导重症肌无力和肿瘤内 T  细胞老练现象有关，TdT（+）T 淋巴细胞乃至在罕见的肉瘤中也存在，这提示肿瘤内 T 细胞老练现象不仅仅是胸腺瘤中独有。因而，胸腺癌中存在少数 TdT（+）T 淋巴细胞不足以改动确诊， TdT（+）T 淋巴细胞在胸腺癌中的呈现频率还有待更多病例研讨证明。

表 4 为胸腺癌确诊的安排学特征

「混合性胸腺上皮性肿瘤」的确诊

考虑到包括 B1、B2 和 B3 型胸腺瘤安排学的异质性十分常见，与会者共同以为应抛弃「混合性胸腺瘤」的称号。一种以上亚型成分肿瘤确诊可参照 Gleason 评分的方法，列出首要成分亚型，非必须成分应以 10% 增量予以记载。AB 型胸腺瘤是共同的类型，不适用这个规范。依据科研和计算意图，< 10% 的组分能够疏忽，依据首要成分归类于各种胸腺瘤亚型。可是，含有不管巨细和份额的胸腺癌成分都应确诊为胸腺癌（详细阐明份额），然后列出其他的胸腺瘤成分。

总结

与 WHO（2004）胸腺上皮性肿瘤分类比较，此次一致仍着重安排学的根本效果，但对不同亚型进行更为清楚的界定，对一些确诊困难的中心形状或生物学接壤性病变进行了充沛评论并提出处理方案，如恰当的弥补形状学描绘，提出参照灰区淋巴瘤分类的概念，主张选用相似 Gleason 评分的办法来确诊多种成分的胸腺上皮性肿瘤，新增不典型 A 型胸腺瘤，对简单误诊的病例进行辨别确诊等。

任何分类都是现在认知的总结，它是否有杰出的临床预后相关性、实践工作中的可操作性、医治的辅导价值还有待实践查验。此次一致首要依据安排学改动，其间一些确诊规范及临界值的断定具有某种程度的片面性，需求多要素剖析来验证和校对，此次一致亦未表现胸腺上皮性肿瘤的分子生物学反常及临床含义，需求更多研讨来完善胸腺上皮性肿瘤的分类。

参阅文献:

1. Müller-Hermelink H K，Engel P，Kuo T T，et al．  Tumours of the thymus［M］/ / Travis W D，Brambilla E，Müller-Hermelink H K， Harris C  C．  World  Health  Organization  classification  of  tumours: pathology and genetics．  Tumours of the lung，pleura，thymus and heart．  Lyon:  IAＲC Press，2004: 145 － 248．

2. Marx A，Strbel P，Badve S S，et al．  ITMIG consensus statement on the use of  the  WHO  histological  classification  of  thymoma  and thymic  carcinoma:   refined  definitions，histological  criteria，and reporting［J］．  J Thorac Oncol，2014，9( 5) : 596 － 611．

注：本文由孟凡青、聂岭拟定，发布于《临床与试验病理学杂志》杂志 2015 年 2 月第 31 卷第 2 期。

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