乳腺癌内分泌治疗 HR+晚期乳腺癌内分泌治疗进展（综述）

乳腺癌内分泌治疗 HR+晚期乳腺癌内分泌治疗进展（综述）

(原标题:乳腺癌内分泌治疗 HR+晚期乳腺癌内分泌治疗进展（综述）)

现在，约有三分之二的浸润性乳腺癌表现为HR+（ER和/或PR）。雌激素对这类肿瘤的成长起着关键效果。与此一起，约有50-60% HR+的患者承受内排泄医治，可是，虽然这些肿瘤对激素受体阻制剂灵敏，仍有四分之一的患者存在复发。

以内排泄医治作为一线医治计划的搬运性乳腺癌的平均无发展生存期（PFS）为6-12个月。不幸的是，作为二线医治的内排泄医治计划有用率仅20%，跟着病况的发展，医治添加而成效减低。因而，HR+乳腺癌患者的一、二线内排泄医治反抗已成为新的医学难题。

来自西班牙巴塞罗那的Dalmau教授等对HR+晚期乳腺癌内排泄医治现状进行回忆性剖析，文章于近来宣布在The Breast杂志上。

搬运性乳腺癌的优化战略

医治搬运性乳腺癌时，临床医师和患者需求一起考虑多项因从来进步患者生存率和日子质量。世界攻略引荐依照搬运性癌的组织学确诊，清晰激素受体和Her2状况，对常见搬运部位（骨、内脏、淋巴结）进行涂片特异性检测。研讨成果有助于了解肿瘤生物学特征和搬运担负。

不只是肿瘤要素，患者本身要素也是影响医治的相关要素。生物年纪、绝经状况、患者的嗜好、共病、功用状况、社会经济要素和医治的有用性是最相关的要素。疾病相关要素包含无病距离（DFI）、既往医治、既往医治反响、肿瘤生物学（ER、PR、Her2、Ki67）、肿瘤担负（搬运部位和个数）、快速反响需求、肿瘤相关症状操控。

晚期HR+组，内排泄医治是有用的，也是毒性最易耐受的。仅当肿瘤具有清晰的临床侵袭性，或许需求快速地操控症状时，这种办法是不适用的。

绝经后女人晚期乳腺癌激素受体阳性的医治挑选

1 晚期乳腺癌的一线内排泄医治计划

1.1 他莫昔芬作为一线计划

他莫昔芬是挑选性雌激素受体调理剂（SERM），在细胞核水平拮抗雌激素受体。近40年来，他莫昔芬一直是医治金规范和晚期HR+乳腺癌的一线医治计划。因其效果较一代雌激素拮抗剂更好，包含高剂量的雌激素、雄激素、孕激素和其它的SERMs（toremifen，idoxifen，droloxifen），以及一代芳香化酶按捺剂（AI）（氨鲁米特），一起，其毒性反响也较低。

1.2 三代芳香化酶按捺剂作为一线计划

现在，RCT研讨成果显现，三代芳香化酶按捺剂对HR+晚期乳腺癌的医治效果较他莫昔芬更好，疾病发展时刻（TTP）更长，因而可作为一线内排泄医治计划。

a. 三代非甾体类AI：阿那曲唑和来曲唑。两项阿那曲唑和他莫昔芬别离运用于绝经后乳腺癌的随机双盲实验显现，阿那曲唑显着优于他莫昔芬，中位TTP为10.7vs6.4月。第三项临床实验标明阿那曲唑组TTP和OS（总生存期）都较好，中位生存期为17.4vs16月。

在随机实验中，将运用于晚期HR+乳腺癌的来曲唑和他莫昔芬作比较。来曲唑组中位TTP显着升高至9.4月，vs他莫昔芬组6.0月，但中位OS没有升高。一项Kolmogorove-Smirnov剖析显现，在第一个24月中，来曲唑对进步OS有显着好处。

b. 三代甾体类AI：依西美坦。相同作为一线医治的随机实验显现，依西美坦的中位前期TTP高于他莫昔芬，9.9vs5.8月。OS没有显着差异。

c. HR+晚期乳腺癌的一线AIs：两项RCT的荟萃剖析指出，一线AIs较其它内排泄医治计划医治晚期乳腺癌的OS有显着升高，特别是三代AIs（阿那曲唑，来曲唑和依西美坦）。

1.3 氟维司群的运用

氟维司群是一种挑选性ER调理剂（SERM），它阻断ER降解，升高ER水平，且无激动效果。经过非劣效性随机实验与他莫昔芬比较，运用量为250mg/月，无负荷剂量。然后，三期实验证明500mg的剂量在TTP方面优于250mg，但OS没有显着差异。

2 晚期乳腺癌的二线内排泄医治计划

2.1 芳香化酶按捺剂

与一线计划的随机实验作比照，相关研讨较少。相关研讨标明，现在临床上多用AIs作为一线医治，其次是发展期的他莫昔芬医治。在疾病晚期，运用来曲唑或阿那曲唑代替依西美坦具有相同好处。

2.2氟维司群

氟维司群作为HR+晚期乳腺癌运用他莫昔芬病况发展后的二线医治计划，在OS、TTP、OR上均无显着差异。

疾病晚期、体系医治和日子质量

相关数据标明，与效果（如TTP）比较，日子质量相对重视价值较低。70-80%HR+的晚年患者，坚持对内排泄医治毒性反响的高度耐受性，对她们而言对错常重要的，由于有或许引起逝世。可是，与其它医治比较，它的毒性反响相对较低，这点对错常有利的，因而，世界攻略引荐尽或许延伸内排泄医治的阶段，直到呈现耐药。

ER+乳腺癌医治战略

部分ER+和/或PR+的患者对初始内排泄医治无反响（初始或“从头”反抗）。另一些患指初始医治反响杰出，可是在医治的进程中会呈现病况发展（继发或取得性反抗）。当患者呈现病况发展或复发时，现在常用的处理方式是将一种内排泄医治计划替换成另一种，但最佳计划依然存疑。

细胞传导通路之间相互效果的发现，经过调理细胞对雌激素的反响，以处理肿瘤细胞对立雌激素医治发作取得性反抗的难题的新战略乍现曙光。知道细胞的效果机制而且能够干涉，将优化内排泄医治效果，而且或许研讨出改动这些反抗的新途径。

1 内排泄医治的取得性反抗

虽然内排泄医治取得性反抗的切当机制仍未明晰，许多临床前实验现已清晰了一些会引起激素反抗的潜在分子机制：

◆ 雌激素超敏

◆ 雌激素受体改动（受体削减、骤变或基因过表达等等）

◆ 细胞内环境分子改动（PR削减、辅因子表达改动等等）

◆ 成长因子信号添加，随同ER和成长因子受体（GFR）信号通路之间的交流

经过长时刻的雌激素匮乏，构成雌激素超敏状况，使得细胞能够在低雌激素水平成长。这就解说了患者长时刻运用他莫昔芬或AI后呈现雌激素反抗的原因。临床前实验标明，予氟维司群医治——一种缺少亲雌激素活性的药剂——按捺了乳腺癌细胞的成长，可反抗长时间雌激素缺少。

ER改动是另一项已知的反抗机制。在乳腺恶性肿瘤中，ER骤变占有不到1%，因而该项要素不是他莫昔芬反抗的重要要素。

成长因子信号通路的继续影响或许按捺PR基因表达，使受体发作削减，这或许是引起他莫昔芬反抗而不引起AI反抗的机制。共活化或共调理分子过表达能够添加他莫昔芬的激动剂效果，引起抗药。

雌激素经过树立自排泄信号通路调理细胞周期和增值相关基因，如EGFR或HER2。ER的活性取决于互连的细胞内信号通路的杂乱体系。抗激素剂，搅扰雌激素成效，触发GFR表达，然后导致不同的机制激素反抗（图1）。

图1 不同机制的激素反抗途径

2 反转激素反抗战略

2.1 HER按捺剂

表皮成长因子受体（EGFR或c-erb2）过表达激活细胞内级联信号反响，包含MAPK和PI3K，然后促进细胞增殖。这种过度激活使HR+乳腺癌对他莫昔芬的反响较短且较差。几个EGFR按捺剂，包含单克隆抗体和酪氨酸激酶按捺剂（TKI），均经过独自用药或与内排泄疗法配伍用药的测验。

吉非替尼和厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶结合的ATP的可逆按捺剂。临床前模型现已标明，它们添加他莫昔芬的效应并推迟取得性反抗，但在搬运性乳腺癌三项II期实验中，吉非替尼单药医治表现出临床低反响率和TTP。仅在一项实验中，HR+的乳腺癌患者，他莫昔芬耐药反响较高。一个II期临床实验显现，在非挑选性HR+乳腺癌的人群中，吉非替尼或厄洛替尼结合AI，并没有表现出显着的临床效果。

虽然两项II期临床实验标明，内行激素疗法初始医治的患者中，EGFR阻滞或许会推迟取得性耐药性的发展，但这个定论并不牢靠。在第一个实验中，与安慰剂比较，合用吉非替尼仅在数量上有优势，据Cristofanilli等人的不完全计算，该研讨中只是包含了54%契合研讨需求的患者数。

与此一起，在2012年，东方临床肿瘤学团队规划了一项II期随机实验，研讨吉非替尼与阿那曲唑或氟维司群相结合的效果和毒性，该实验针对141名HR+搬运性乳腺癌绝经后妇女，且均未事先予内排泄疗法医治搬运性疾病。阿那曲唑联合吉非替尼与氟维司群联合吉非替尼的临床获益率（CBR）别离为44％和41％。可是，已有文献报导的材料缺少对吉非替尼或其它内排泄医治单用的反响率计算，因而合用吉非替尼或许没有添加效果。

在HR+/ HER2+乳腺癌方面，HER2阻滞作为改进内排泄反响的一条途径，也已有相关研讨。临床前实验标明， HER2按捺或许诱发按捺期或停止期的ER再表达。在II期临床实验中， HR+/ HER2+乳腺癌患者，约有50％对来曲唑和单克隆抗体制剂曲妥珠单抗联合医治有杰出的耐受性和临床效果。

临床前模型现已标明：拉帕替尼，一种挑选性、可逆的EGFR和HER2按捺剂，也或许会添加取得性激素反抗的细胞系对三苯氧胺的灵敏性。

呈现继发性反抗的患者或许成为康复激素灵敏性的最佳候选，由于有依据显现此类患者内排泄医治与自适应过度调控的成长因子信号通路之间存在某种联络。

2.2 胰岛素样成长因子1受体按捺剂

胰岛素样成长因子1受体按捺剂经过按捺细胞凋亡，诱导搬运和血管生成，影响肿瘤成长。临床前实验标明，添加IGF-R1信号通路的活性可促进对内排泄医治的反抗，而阻断或按捺这些途径或许会添加二线激素疗法医治乳腺癌的成效。仅有一项Kaufman多中心、II期随机实验对内排泄医治中添加IGF-R1按捺剂进行查询，成果宣布在2010年的SABCS上。

该查询显现，156例一线医治时病况发展的绝经后HR+搬运性乳腺癌患者，随机分配到依西美坦组和氟维司群组，两者结合AMG479（一种抗IGFR-1单克隆抗体），或安慰剂。成果没有显着差异。因而，AMG479结合氟维司群或依西美坦，并不能延伸或康复在内排泄医治时呈现病况发展的，HR+搬运性乳腺癌患者的继发性反抗。

2.3 mTOR按捺剂

多种成长因子激活PI3K/Akt/mTOR通路，它在翻译水平操控细胞成长和增殖的调理。在乳腺癌中，若干机制都参加了这一通路的过度活化，包含酪氨酸激酶受体（IGFR，ErbB，FGFR）和基因的改动，如PI3K、Akt或PTEN缺失骤变。这些改动将触发转录因子的磷酸化和随后的细胞存活、增殖和血管增生添加等一系列级联反响。

一项测定西罗莫司（一类mTOR按捺剂）和来曲唑结合，医治HR+搬运性乳腺癌效果的II期临床实验显现，与独自运用来曲唑比较，前者有较好的无发展生存率（PFS）（13.2vs11.6月），和显着的临床获益（77％vs66％），但毒性较大。

随后的随机III期多中心临床实验选取了992例合格的绝经后HR+搬运性乳腺癌患者，予AI作为一线内排泄疗法。这些患者被随机分配到来曲唑联合西罗莫司组或来曲唑单药医治组。与II期实验成果比较，该实验成果显现联合医治在效果上没有显着优势，但耐受性较好，3、4级毒性低于5％。其原因或许是部分患者缺少对mTOR按捺剂的挑选，使得按捺PI3K/Akt/mTOR通路医治特异性肿瘤途径不能发挥效果；不同的给药计划也或许影响效果（西罗莫司到达等待血药浓度的剂量是30mg/d继续5天，每2周给药，但也有报导提出需≥75mg）。

咱们在另一种mTOR按捺剂——依维莫司（RAD001），兼并内排泄医治作为新辅佐医治的270例HR+绝经后乳腺癌患者的II期随机实验成果中看到了期望。经过超声查看，依维莫司加来曲唑医治4个月比来曲唑加安慰剂医治的总反响率显着增高（58％vs47％），医治15天后，经过评价Ki67的改动，细胞增殖大幅削减。

两个关于依维莫司联合内排泄医治HR+搬运性乳腺癌的随机实验标明，他莫昔芬联合依维莫司医治HR+的搬运性乳腺癌患者有更高的临床效果和中位TTP。

BOLERO-2实验（依西美坦加依维莫司比较依西美坦加安慰剂）标明，联合医治有更高的PFS，可是相同存在更严峻的副反响，如口腔炎、贫血、呼吸困难、高血糖、乏力和肺炎等等，以至于大都患者医治依从性差。

已有文献报导支撑，依维莫司联合依西美坦，可用于HR+，Her2-的晚期乳腺癌患者，对AI运用进程中呈现复发或病况发展，且无症状性内脏疾患的患者尤为适用。

正在进行的研讨如BOLERO-4（依维莫司和来曲唑作为一线医治）和BOLERO-6（依西美坦-依维莫司vs卡培他滨），将有助于清晰患者的最佳医治挑选。

3 乳腺癌细胞周期相关基因和蛋白失调控

在乳腺癌中，细胞周期相关基因和蛋白常常失调控。

约15-20％的人类乳腺癌表现出细胞周期蛋白D1（CCND1）基因与大部分人类乳腺肿瘤过度表达细胞周期蛋白D1的扩增。在乳腺癌初期可看到CCND1过度表达，而且继续在乳腺癌发展的一切阶段，包含搬运性病灶。

现在已证明，CDK4基因坐落12q13 q14的扩增，是各种人类肿瘤的CDKN2A灭活可代替的遗传搅扰，包含乳腺癌。

乳腺肿瘤的发作需求CDK4相关激酶活性的继续存在。终究，简直一切ER+细胞系p16INK4a基因的表达缺失，CDK按捺剂p21和p27蛋白的表达削减，以及细胞周期蛋白E和D1的表达添加均与抗雌激素医治反抗相关。

PD0332991（Palbociclib）是具有口服活性、有用性和高度挑选性的CDK4和CDK6可逆性按捺剂。该化合物能够经过阻挠细胞周期由G1期向S期发展然后避免细胞DNA组成。多中心随机对照研讨（A5481003）显现，来曲唑2.5毫克QD（继续用药）结合Palbociclib125毫克QD比较来曲唑单药2.5毫克QD（继续用药），联合用药有更好的耐受性、中位PFS和临床效果，可是副效果适当。

LEE011是另一种新式、口服、挑选性CDK4/6激酶按捺剂，诱导肿瘤细胞Rb和G1完全去磷酸化。在临床前体外和体内肿瘤模型中，LEE011可使肿瘤细胞畸变，添加CDK4/6和激酶活性，以及打乱上游调理。

4 组蛋白去乙酰化酶按捺剂

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）经过润饰染色质成更紧凑的方式按捺基因转录。雌激素受体与HDAC通路能够各级串扰，如ERa的表达和活性。在一些乳腺癌中，可经过组蛋白脱乙酰按捺或削减雌激素受体的表达，这或许是内排泄反抗的一种机制。

Entinostat是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服按捺剂，具有高度1级HDAC特异性。在临床前实验中， Entinostat使雌激素非依赖性成长因子信号通路、正常Era和升高的芳香化酶水平下调，然后按捺ERa+肿瘤成长和坚持激素灵敏性。异种移植模型实验成果提示，来曲唑联合Entinostat医治比两者独自运用效果更显着。

Entinostat最常见的副反响是疲惫、厌恶、中性粒细胞削减、血管神经性水肿、吐逆、贫血、呼吸困难、血小板削减、体重减轻、腹泻和痛苦，但严峻并发症的发作率类似。实验室数据支撑Entinostat作为乳腺癌医治新药的开发和运用，现在III期实验正在进行中。

总结

内排泄疗法是HR+，HER2阴性乳腺癌患者的医治柱石。在绝经后患者中，AI现已成为首选的医治办法。可是，依然有一部分患者存在内排泄医治反抗的问题，致使肿瘤复发。

关于前期疾病复发或发展的患者，医治挑选包含运用其他芳香化酶按捺剂、雌激素受体拮抗剂或许化疗，关于耐药患者，后者是最为广泛承受的挑选。

对HR+乳腺癌患者内排泄疗法反抗进行研讨意图是：断定新的医治战略，增强内排泄疗法的成效。

mTOR按捺剂——依维莫司——现已证明晰它的有用性，成为HR阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的医治挑选。依维莫司联合依西美坦，将会对错甾体类芳香酶按捺剂医治复发或病况发展的，且无症状性内脏疾病的绝经后乳腺癌患者的有用挑选。

Palbociclib或新的CDK按捺剂和组蛋白去乙酰化酶按捺剂（如Entinostat）的未来效果，值得新的随机对照实验进一步研讨证明。