妇科肿瘤 遗传性妇科肿瘤基因测试全面述评（综述）

(原标题:妇科肿瘤 遗传性妇科肿瘤基因测试全面述评（综述）)

遗传性肿瘤综合征的特色包含家庭成员之间的多重影响，发病年纪早，存在多个和/或双方原发癌，尽管这些临床符号早已为人所知晓。现在或许可以辨认一些会导致个别遗传乳腺癌、妇科和胃肠道癌症的基因骤变。最近一项研讨发现，24%未经挑选的卵巢癌存在生殖系骤变，包含18%的BRCA1或BRCA2骤变。

近来，美国H. Lee Moffitt癌症中心和研讨所的Lancaster JM等对遗传性妇科肿瘤基因测验进行全面总结，并将文章宣布在Gynecol Oncol杂志上。

癌症易感基因BRCA1骤变的女人与遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）有关，70岁时乳腺癌危险为65-85%，卵巢癌/输卵管/腹膜癌（OV/FT/PC）危险为39-46%。相同的，BRCA2骤变的女人70岁时患乳腺癌和OV/FT/PC癌症的危险分别是45-85%和10-27%。

由于DNA的错配修复基因骤变（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）导致女人遗传性非息肉性大肠癌，也添加了子宫内膜癌和卵巢癌的危险。在女人人群中，MLH1,MSH2和MSH6骤变导致子宫内膜癌的终身危险分别是20-54%，21-49%和16-71%。卵巢癌的危险分别是4-20%，7.5-24%和0-13.5%。PMS2骤变使得子宫内膜癌的终身危险为15%，而且会使卵巢癌的危险细微升高。患有林奇综合征的女人患有大肠癌的终身危险为25-50%，略微低于男性。

多发性错构瘤综合征的根底是PTEN基因的生殖系骤变，70岁时子宫内膜癌发病危险为19-28%。可是，在这些研讨中，鉴于存在一些之前行子宫切除术的状况，子宫内膜癌发作的危险或许会更高。除了子宫内膜癌危险，PTEN基因生殖系骤变还会使乳腺癌危险高达50%，患甲状腺癌的危险为3-10%。TP53基因发作生殖系骤变与李凡综合征密切相关，乳腺癌危险高达60%。

此外，还有一些其他“中心”癌症，包含肉瘤、脑、肾上腺皮质癌。不太常见的黑斑息肉综合征是由STK11/LKB1骤变引起的，与宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌危险增高有关（分别是10%，21%和50%）。

尽管HBOC和林奇综合征是与卵巢癌相关的最常见的综合征，最近至少描绘了三个新基因，包含BRIP1，RAD51D和RAD51C与10-15%的危险相关。尽管PALB2基因骤变在乳腺癌和卵巢癌中现已被承认，但在相对危险显着升高的卵巢癌中没有建立。最近，DICER1和SMARCA4基因骤变被断定与睾丸间质支撑细胞癌和卵巢小细胞癌有关。估计与卵巢癌相关的基因列表在不久的将来会继续添加。

遗传性癌症综合征评价的存在使医师可以为患者供给个性化和量化的危险评价，以及量身拟定的筛查和防备战略，这样可以下降发病率和恶性癌症的发作。现在已证明战略在遗传危险上可以改进个别预后，包含乳腺癌筛查，MRI，运用结肠镜筛查直结肠癌，减低危险的手术，化学防备。尽管一些研讨标明，挑选性雌性激素受体调节剂他莫昔芬可以削减BRCA1/2基因骤变带着者对侧乳腺癌的危险，可是这些研讨样本有限，不能做出清晰定论。

尽管最近NCCN攻略主张一切患有此病的女人进行基因咨询和确诊，据估计，2012年在美国仅有24%的患有卵巢癌的女人是经过BRCA1和BRCA2基因骤变检测做出的新确诊。很显着，只要少量存在乳腺癌和OV/FT/PC遗传易感倾向的女人被承认。研讨标明，患有一种遗传骤变的女人输卵管和卵巢切除削减卵巢癌危险超越90%，也削减了与癌症相关的全体死亡率。

此外，BPCA1和BRCA2相关的OV/FT/PC触及改进生计，对铂化疗和PARAY抑制剂反响杰出。遗传状况的常识将会改动患者和其家人的日子，不管是防备仍是医治相关癌症。由于直接影响患者医治，也影响了患者家庭成员防备癌症的观念，一切上皮性卵巢癌患者应该承受基因咨询，不管年纪和宗族史，都应该承受基因测验。妇科肿瘤学会（SGO）坚持鼓舞医学团队对或许从遗传性癌症综合征评价中获益的女人进行评价。

基因测验格式的改动

2013年6月，最高法院裁决“天然DNA片段”（即基因）不能申请专利。这是法院的一起抉择。在这个抉择之前，利亚德基因公司持有BRCA1和BRCA2基因的专利，因而美国的大都基因测验都被其独占，大大都的综合测验面板大约要3000到4000美元。法院抉择在基因检测和组成的单链DNA（cDNA）的特定专有办法有资历申请专利。

现在BRCA1和BRCA2基因测验可以独自或许作为多种基因面板中的一部分从各种商业实验室取得。每个实验室基因面板和测验各不相同，可是期待在未来，有关危险测验的更多的基因面板可以以极低的价格取得。

现在一些营利性商业安排面向顾客经常供给癌症危险面板测验，包含运用单核苷酸多态性（SNP）测验。像SNP唾液剖析只是需求99美元。在总体水平研讨危险相关的SNP时，肿瘤患者与非肿瘤患者比较较，SNP的发作率更高。因而，SNP的发作与癌症有关，但不必定是因果联系，也不会引起患癌危险的增减，患癌危险的增减或许会致使临床攻略的修订。

最近，BRCA1/2润饰研讨者团队（CIMBA）报导了两个新的基因危险，BRCA1和BRCA2带着者卵巢癌危险添加。这种发现或许为将来BRCA1/2带着者卵巢癌危险个别化评价铺设路途。

研讨者对特定癌症遗传倾向的了解从个别基因中敏捷发作改动，经过对癌症特定基因的多元测验评价癌症危险。多元样板可以依据家庭特定癌症形式或许依据种族中常见的基因骤变进行挑选。跟着测验技能杂乱性的添加，成果的解说和潜在的癌症危险规模都不断定，遗传性癌症综合征存在的或许性需求评价，挑选适宜的实验或样板，解说成果，一切的评论都明承认为患者评价的第一步是进行遗传咨询。

评价遗传性癌症综合征倾向是一个进程，这点很重要：

•包含癌症遗传易理性存在或许性的评价，教育和咨询；

•或许包含可触及肿块的评价，测验包含免疫安排化学法和微卫星的不稳定性；

•由医师、遗传咨询师或其他肿瘤基因专业人员进行；

•在恰当的咨询和取得赞同后，假如有必要或许包含生殖细胞系基因测验。

这个注解给内科医师和其他卫生专业人员供给了辅导，来断定或许从乳腺、卵巢和子宫内膜癌的遗传易感倾向评价中获益的患者。

这些辅导方针是经过SGO面临面会议和电话会议中整合而成的，经过SGO临床执业委员会不断更新的。攻略表达了详细的文献总述，是由专家组成员，妇瘤科医师，妇产科医师，遗传咨询师，肿瘤科医师和其他妇瘤科专家一起编述而成。终究总述由临床执业委员会和出书集团委员会一起审阅，出书前两者都供给了名贵的反应定见。

主张

考虑到临床护理对患者及其家庭的潜在影响，SGO主张具有癌症遗传倾向的个别应该进行基因咨询。假如满意如下列出规范的女人应该考虑进行HBOC的基因测验。

Ⅰ. 乳腺癌、卵巢/输卵管/腹膜癌基因测验规范

患癌人群：

• 高分级的上皮细胞卵巢/输卵管/腹膜癌

• 乳腺癌≤45岁

• 乳腺癌且有近亲属患乳腺癌年纪≤50岁或近亲属在任何年纪患有上皮细胞卵巢/输卵管/腹膜癌。

• 乳腺癌≤50岁且有必定宗族史

• 乳腺癌且近亲属中有2个或以上在任何年纪患乳腺癌

• 乳腺癌且近亲属中有2个或许以上患有胰腺癌，侵袭性前列腺癌（格里森评分≥7）

• 两处原发性乳腺癌，初诊年纪在50岁之前

• 三阴性乳腺癌≤60岁

• 乳腺癌且为德系犹太人血缘

• 胰腺癌且2个或以上近亲属患有乳腺癌、卵巢/输卵管/腹膜癌、胰腺癌或侵袭性前列腺癌（格里森评分≥7）

 健康人群，可是：

• 一级亲属或许几个近亲属契合上述条件中的一条

• 近亲属已知带着骤变的BRCA1或BRCA2

• 近亲属中有男性乳腺癌患者

Ⅱ. 林奇综合征基因检测规范

子宫内膜癌或直结肠癌患者，有微卫星不稳定性或DNA错配修复蛋白缺失的依据

• 一级亲属在60岁之前被确诊出患有子宫内膜癌或直结肠癌，或经体系临床筛查被认为有林奇综合征危险的患者

• 一级亲属或二级亲属已知存在错配修复基因骤变

 

上文列出的详细规范一般可以辨认到达这些妇科恶性肿瘤阈值的人群，一些没有到达上述其间一条详细规范的患者依然可以从遗传性癌症倾向评价中获益。

或许确保癌症危险评价下限阈值的状况包含以下几点：

• 尽管存在宗族骤变倾向，由于家庭中女人亲属较少导致女人癌症代表性缺少。

• 多个家庭成员年轻时进行过子宫切除或卵巢切除，这或许掩盖遗传性妇科癌症倾向。

• 家系中存在收养状况。

鉴于可用基因检测日益杂乱，而且由于阳性成果的含义常常不是很清楚，阴性成果或许让人心存忧虑，因而主张患者首要进行遗传咨询，以断定恰当的测验办法。测验之后，专家对成果的解说和主张的医治方案也相同重要。人们也认识到，专门的遗传咨询效劳和/或 肿瘤遗传学专家对个别的评价在一切的区域都没有完成。

在这种状况下，进行基因测验之前承受基因咨询的办法依然是可取的，或许被咨询者并不是专业的遗传咨询师，可是在癌症基因咨询上承受了恰当的训练。别的，跟着技能的开展，一些长途医疗效劳不断开展，可以经过电话供给遗传咨询效劳。最新的研讨标明，在一切首要成果上，电话咨询作用不次于面临面的咨询，这标明经过电话办法的咨询很有用，而且可以添加拜访次数和下降成本。

癌症倾向的基因测验需求知情赞同，应该包含测验前教育和就危险而言的咨询，测验的优点和局限性包含阳性成果和阴性成果的含义。

前期癌症确诊的时分或许在医治方案（如乳腺癌医治考虑双侧乳房切除术或卵巢癌中PARP的 临床实验）中答应运用遗传信息。检测前咨询还应该奉告现在基因测验技能的局限性，包含假阴性成果的危险，以及不断定与含义不明变异基因的联系。考虑基因测 试的个人应该意识到潜在的基因测验危险，包含心理压力和家庭动力的改动。危险还包含潜在的健康稳妥轻视和工作轻视，可是现在尚无依据标明这些状况确实存 在。此外，反轻视法令并不完善，如下规则给予必定程度的维护，包含：

A．健康稳妥流转与职责法案（HIPAA，1996）清晰阐明遗传信息在缺少当时疾病确诊时并不能成为已有疾病。

B． 2000年2月公布第13145号行政令制止轻视根据遗传信息的工作者，制止被联邦政府雇佣的安排取得现有职工和求职者的遗传信息。

C． 2008年5月21日的基因轻视法案，制止全球集体医疗稳妥根据某种疾病的遗传易理性向将来简单患上这种疾病的人群收取高额保费。

与HBOC比较，林奇基因评价或许首要经过肿瘤测验投入运用。四种最常见的错配修复蛋白的免疫安排化学是一种恰当廉价的测验，大大都的病理实验室都可以运用。错配基因蛋白的丢掉可以直接针对生殖细胞系基因测验。微卫星不稳定测验包含比较潜在的与肿瘤相关的林奇综合征患者的正常安排和肿瘤安排的差异。

检测后的咨询应该包含削减危险战略的教育。个人基因测验应该由具有足够常识和进行过相关训练癌症遗传专家履行，这样可以为患者供给充沛的咨询。应该留意的是，当评价一个家庭或许遗传的有害骤变时，最有用的办法是从一个劳累者开端测验。要记住家庭史随时刻而改变，应定时从头评价，这点也很重要。

即便在HBOC或林奇综合征癌症遗传易理性的家庭里，21岁以下的女人患乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌的危险十分低，在这个年纪段的女人很少发现与这些综合征相关的骤变。因而，鉴于基因测验的潜在阴性成果，SGO不主张21岁以下有HBOC或林奇综合征宗族史的女人进行的基因测验。

NCCN主张应该从20-25岁开端，或许HLH1/MSH2骤变导致前期癌症的前2-5年进行结肠镜查看，因而有些状况下测验的恰当年纪或许是20岁。尽管基因测验的成果对患者亲属或许具有重要含义，可是医师的首要职责是对患者个人的保健护理。可是应当鼓舞患者而且供给资源，来协助他们与这些信息可以供给重要辅导的家庭成员同享基因测验成果。