造影剂肾病诊断标准 造影剂肾病的研究进展

(原标题:造影剂肾病诊断标准 造影剂肾病的研究进展)

造影剂肾病（RCIN）是经过放射学造影后发作的急性肾功能危害，通常以48小时内血肌酐比造影前基础水平上升25%或50%，或是血肌酐上升0.5mg/dl为规范。跟着造影技能运用的日益广泛，造影剂肾病现在已是医源性肾功能不全的重要原因。但因为对此病的判别规范、研讨办法和研讨人群的不同，造影剂肾病的发病率还没有一个完好的精确的统计资料，近几年的临床研讨显现RCIN的发病率从7.8%～16.9%不等，需求行血液透析医治在0.4%～5.9%之间。跟着风险要素的添加，呈现肾功能严峻危害需求进行血透医治的概率增大，在临床上表现为发病率上升，住院时刻延伸，医治费用添加，并存在较高的逝世风险。Mayo Clinic registry研讨所对7586例行冠脉造影术的患者进行盯梢随访，有3.3%的患者发作了RCIN，这些患者大都存在心衰、肾功能不全等风险要素，其中有20例需求行血液透析，22%在住院期间逝世。本文首要回顾总结一下RCIN的发病机制、风险要素及防备和医治方面的近况。

1 风险要素

简直一切的打针造影剂的患者都会呈现一过性的GFR下降，但是否呈现具有临床含义的急性肾功能危害取决于是否存在其他的风险要素，首要包含以下几点。

1.1 原有的肾功能不全

原有肾功能不全是公认的最重要的要素，在肾功能不全的患者中，RCIN的发作率是十分高的，在14.8%～55%左右。RCIN的发作率随原有肌酐水平的不同而不同，当血肌酐≤1.2mg/dl时，RCIN的发作率为2%，血肌酐在1.4～1.9mg/dl期间，发病率为10.4%，而当血肌酐＞2.0mg/dl时，60%的患者会发作RCIN。

1.2 糖尿病

糖尿病也是一个较为重要的风险要素，糖尿病患者的RCIN发病率从5.7%到29.4%不等，而在糖尿病兼并肾功能不全时，肾功能危害的发作率更高。Lautin等报导在既没有糖尿病也没有肾功能不全的患者中，RCIN的发病率是2%，仅有糖尿病的发病率是16%，而二者皆有则发病率高达38%。

1.3 造影剂剂量和剂型

McCullough等研讨以为小于100ml的造影剂剂量是安全的，但也有其他研讨标明在220ml以下的剂量发病风险是恰当的，当然还要根据造影剂剂型的不同和患者的发病风险不同而定。

1.4 其他风险要素

包含充血性心衰、脱水、周围血管病、高血压、肾毒性药物的危害（如非甾体类药物）、晚年患者等。多发性骨髓瘤也是一种或许的风险要素。

2 发病机制

RCIN的发病机制没有彻底清晰，归纳现阶段的研讨成果，首要有以下几方面的机制或许导致了RCIN的发作。

2.1 肾缺血

RCIN很早就被认识到与肾脏的血流改动有关，简直一切的动物研讨都发现在打针造影剂后呈现GRF或（和）RBF的下降。肾血管对造影剂的反响可分为二个时相，先是一个时刻短的血管扩张阶段，随后是较长时刻的血管缩短。肾脏的血流重新分配，外髓的血流量下降，因为外髓是代谢旺盛的区域，特别是髓袢升支粗段是对缺血高度灵敏的区域，而造影剂经过其渗透性利尿效果、添加外髓的钠的吸收和运送更加剧了外髓的代谢负荷，故导致了外髓的缺血缺氧性危害。Russo等在研讨中发现肾血流量和GRF的下降与造影剂的渗透压成比例关系，这也是现在提出的运用低渗透压的造影剂的理论基础之一。

现在对RCIN肾血流动力学改动的机制没有彻底阐明，但首要是球管反响的影响、内皮细胞的直接效果、血管缩短舒张因子的不平衡以及对血管平滑肌本身的影响。现在，对血管活性因子的研讨越来越多，包含内皮素、NO、前列腺素、腺苷等。Pollock等将不同剂量的内皮素拮抗剂A-127722或盐水给药老鼠饮用后，再将前列腺素及NO拮抗剂吲哚美辛和L-NAME及造影剂注入老鼠体内构成RCIN模型。别离搜集各老鼠的24小时尿液进行化验，他们发现没有给A-127722的老鼠呈现了典型的RCIN，血肌酐和尿蛋白显着升高，这阐明内皮素在RCIN的发作中起到了必定的效果，或许与其对血流动力学的影响有关。这使咱们想象能够运用内皮素拮抗剂来防备RCIN。而Brezis等研讨发现运用NO拮抗剂LNMMA后肾髓质血流量削减，氧浓度显着下降，而运用LNMMA拮抗剂L-精氨酸对肾髓质的缺血缺氧症状有必定的改进。Erley、Bagnis等也在RCIN研讨中发现NO和内皮素对肾血流的负性影响。

2.2 肾小管毒性危害

在MDCK细胞模型上，已发现肾小管的完好性遭到破坏，尿酶开释添加，小管上皮细胞通透性添加。研讨还发现造影剂能导致近曲小管上皮细胞空泡构成，溶酶体开释添加，离体的肾小管细胞触摸造影剂后小管细胞内的K、ATP浓度有显着的下降，而相反的钙离子浓度却急剧升高。这些研讨标明造影剂特别是高渗透性的造影剂对肾小管有直接的毒性危害，然后导致了细胞的缺氧。研讨发现重复运用造影剂后能使小管上皮细胞的危害更为严峻，空泡构成、线粒体结构危害，修正也极为缓慢。

2.3 氧自由基危害

氧化危害也被以为是RCIN的发病机制之一，在脱水的老鼠模型中，造影剂被证明能下降肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性。Paravez等观察到RCIN老鼠模型中肾安排的脂质过氧化物添加，故估测脂质过氧化物反响也或许是发作安排危害的原因之一。

2.4 细胞凋亡

有越来越多的研讨根据标明细胞凋亡也是RCIN危害的一个重要部分。在Hizoh等的研讨中，他们将MDCK细胞别离置于高渗性离子型造影剂、低渗性非离子型造影剂及甘露醇、高渗盐水等高渗溶液中，发现在高渗性溶液呈现了细胞核碎裂、DNA片段的裂解。因此他们提出高渗环境使细胞内氧浓度下降，氧自由基增多，终究导致细胞的程序性逝世。但Hizoh的另一项研讨发现运用抗氧化剂NAC并不能减轻细胞凋亡的程度，而研讨还发现牛磺酸有必定的抗凋亡效果，这阐明氧化反响不是诱导细胞凋亡的仅有要素。

2.5 其他

有假定以为造影剂能使尿酸、草酸盐、TH蛋白等排泄添加，加上脱水，导致了肾小管的堵塞。但现在没有满足的根据阐明肾小管堵塞在RCIN发作中的效果。而Gyoten等想象造影剂或许经过影响血管内皮细胞而激活补体然后导致免疫反响。研讨发现，在打针造影剂后补体体系中C5a没有显着改变，但C3a却显着升高。

3 防备和医治

造影剂引起的肾危害多能够在一周左右康复，但RCIN不是一种良性的并发症，严峻的病例需求行透析医治。因为现在对RCIN没有特效的医治药物和办法，所以现在大大都的研讨都放在对RCIN的防备方面，首要有以下几点。

3.1 严厉把握习惯证，操控造影剂剂量

3.2 挑选恰当的造影剂

现在运用的造影剂可分为低渗、等渗和高渗三种，对高渗透性和低渗透性造影剂的研讨甚多，在动物实验中展开的对低渗造影剂的研讨标明，运用新式的低渗造影剂能下降急性肾功能不全的发作率。Schick等研讨发现对MDCK细胞运用低渗透性造影剂比运用高渗透性造影剂构成的危害要小。但该定论不合较大。Rudmick等在一项大规划的临床实验中，对1196例患者进行了研讨，患者分组承受碘海醇（非离子低渗型造影剂）和泛影葡胺酸钠（离子高渗型造影剂），成果发现在肾功能正常的患者中，运用泛影葡胺酸钠的RCIN发病率与运用碘海醇RCIN发病率没有显着的不同，而在已有肾功能不全的患者中，运用泛影葡胺酸钠的RCIN发病率为与运用碘海醇的RCIN发病率有显着统计学不同。Barret等的研讨以为低渗透性造影剂对RCIN的发作与高渗透性造影剂比较并没有显着的不同，在249例肾功能不全的患者中（血肌酐＞1.35mg/dl），运用高渗性造影剂RCIN的发病率是6.8%，而运用低渗性造影剂的发病率是3.8%，二组没有统计学含义。在动物实验发现等渗造影剂和低渗造影剂都下降了狗肾脏外髓血流量和氧分压，但等渗造影剂的影响时刻更长，且添加了狗的尿液粘滞度，故提出等渗造影剂更简单构成肾脏缺氧性危害。但最新的一项研讨成果显现在129例糖尿病伴肾功能不全的患者中运用等渗造影剂（碘克沙醇）的RCIN发病率是3%，远低于低渗造影剂组（碘海醇）的发病率26%（P=0.002），而且二组的血肌酐升高程度也有统计学不同，碘克沙醇组0.07mg/dl，碘海醇组0.24mg/dl。尽管现在对造影剂的运用剂型并没有清晰的规则，但关于有高风险要素特别是有肾功能不全的患者，仍是发起运用非离子型的造影剂。

3.3 药物的防备效果

3.3.1利尿剂和甘露醇 前期对RCIN的防备首要是针对造影剂的铲除，经过大剂量的静脉水化、利尿剂、甘露醇使尿量增多，加速造影剂的排泄。但在1992年，Weinstein在一项小型的随机临床实验研讨中发现速尿不只不能在RCIN的防备中起效果，反而加速了肾功能的恶化，尔后，Solomon等在研讨中发现在运用甘露醇+水化或速尿+水化的患者中RCIN的发病率高于单纯水化的患者。故现在对RCIN的惯例防备已不发起运用速尿和甘露醇。

3.3.2 静脉水化 静脉水化已成为公认的一种防备RCIN的惯例手法。静脉水化的防备效果或许在于它能对立RAS体系减轻球管反响，下降造影剂在血液中的浓度然后减缓肾脏血管的缩短，添加尿量减轻肾小管的堵塞、削减肾脏缩血管物质的生成等。但至今停止仍没有一项研讨清晰规则应该运用何种液体、运用的时刻、频数和剂量。Mueller等对1620例行造影术的患者临床研讨后发现，运用等渗盐水组RCIN发病率为0.7%，而低渗盐水组的RCIN发病率为2.0%（P=0.04），标明等渗盐水对防备RCIN更为有用。但现在惯例运用的仍是以0.45%低渗盐水为多。

3.3.3血管扩张剂 ①钙离子通道阻滞剂：一些动物实验提示钙离子通道阻滞剂能改进造影剂引起的血流量下降，一些临床实验运用硝苯地平作为防备剂与对照组进行研讨，但成果各不相同。且这些实验规划较小，当选的患者少，不包含高发病风险的患者，故其临床含义有待于进一步证明。现在仍没有很多的临床实验证明其对RCIN的防备效果。所以钙离子通道阻滞剂不作为惯例防备用药；②多巴胺：对多巴胺的临床研讨也有不合。PRINCE实验中，研讨者发现运用多巴胺并没有起到对RCIN的防备效果，而Abizaid等在实验中发现运用小剂量的多巴胺或静脉打针氨茶碱反而添加了急性肾功能衰竭的发作。其原因或许是因为多巴胺是一种非挑选性多巴胺受体激动剂，它能一起激动DA、α1和β1受体，DA-1受体激活后能添加肾脏的血流和GFR，而DA一2受体的效果刚好与此相反，因此，当DA-2激活占优势时，肾脏血流量反而下降。而且，尽管运用多巴胺的剂量很小，仅限制在扩血管的剂量范围内，但也不能彻底扫除其或许会激动α1和β1受体，发生缩血管和心律失常效果。所以临床上多巴胺不作为惯例用药；③非诺多泮：由上述可知，DA-1受体激动后可发生扩血管效果，非诺多泮是一种挑选性的DA-1受体激动剂，它不激动αl和β1受体，故而能添加肾脏血流，并能阻挠血液由髓质向皮质分流而导致髓质缺血缺氧。非诺多泮开端是运用于医治重症高血压，它能在降压的一起坚持肾脏正常的血流量，这一点与其他的扩血管药物不同，对有肾功能不全的患者来说，它是一种比较抱负的降压药。关于血压正常的患者，因为运用于防备RCIN的非诺多泮剂量很小（0.05μg·kg^-1·min^-1～0.40μg·kg^-1·min^-l），对血压的影响也比较小。但是从动物模型到后来的一系列临床研讨，都标明非诺多泮在RCIN防备方面起必定效果。Kini在实验中研讨了227例缓慢肾功能不全（均匀血肌酐2.14±0.72mg/dl）且将行血管造影术的患者，非诺多泮组110例，对照组117例。患者按惯例于术前术后12小时予0.45%盐水静脉水化，实验组在手术前15到20分钟开端给予静脉打针非诺多泮0.10μg·kg^-1·min^-1，在患者血压安稳的情况下静脉打针一向继续到造影完毕后6小时，对照组运用安慰剂。成果RCIN在实验组的发病率为4.5%，而安慰剂组的发病率是18.8%（P=0.0009）。该研讨阐明非诺多泮在防备RCIN上起到了较大的效果。近来，Tumin等所展开的一项多中心随机临床研讨标明，非诺多泮不只能起到防备效果，也有助于改进肾脏血流，打针造影剂后一小时实验组患者的肾血流下降为15.8%，而对照组为33.2%；④N-乙酰半胱氨酸NAC是由半胱氨酸组成的，开端是作为一种黏液稀释剂运用于临床，它还用于医治过量服用扑热息通的患者。因为NAC有直接或直接的抗氧化效果，并能扩张血管，而氧自由基危害及血管缩短都是RCIN的或许发病机制，故它对RCIN的防备或许起到必定的效果。Tepel等在2000年的研讨中，对83例患者行造影剂增强CT扫描，血肌酐大于1.2mg/dl的患者随机分为医治组和安慰剂组，一切的患者进行惯例的静脉水化，医治组在CT扫描的前一天和当天每天2次口服NAC 600mg，成果发现医治组的发病率远低于安慰剂组，故而提出NAC对RCIN有必定的防备效果。尔后，Durham、Kay等都别离选用了口服给药的办法对NAC进行临床研讨，成果都证明了NAC的有用性。APART实验也阐明NAC有显着的效果。在RAPID静脉给药的研讨中，83例患者被随机分组，医治组在造影术前将NAC按150mg/kg的剂量放入500ml生理盐水中快速静滴30分钟以上，造影完毕后再将NAC按50mg/kg剂量放入500ml生理盐水中静滴4小时以上。成果显现医治组RCIN的发病率为5%，而对照组发病率为21%，二组有显著性差异，NAC大大下降了RCIN的发病率。

但也有否定性的成果。Briguori等给予183例患者行惯例的静脉水化后，医治组口服NAC，其剂量与频数同Tepel的实验。成果发现二组的RCIN的发病率没有统计学差异（医治组6.5%，对照组11%），但进一步剖析提示，在打针造影剂小于140ml的患者中，NAC具有必定的维护效果（医治组发病率为2%，对照组为8.5%），进而作者提出当运用小剂量的造影剂时，NAC或许有必定的防备效果。

Boccalandro对73例当选患者（血肌酐＞1.2mg/dl且肌酐铲除率＜50ml/min）进行惯例的静脉水化，医治组给予口服NAC，剂量与频数同Tepel的实验。成果标明二组的RCIN的发病率没有统计学差异（P=0.84），NAC的医治效果并没有优于比单纯水化。

在最近的一项点评NAC运用价值的研讨中，研讨者选用eGFR和Cystatin C作为监测目标。发现受试者（正常健康人群）在最终一次服用NAC4小时后，血肌酐水平下降（P＜0.05），eGFR上升（P＜0.02），48小时后这些目标的改变已没有统计学含义，而Cystati C却一向没有显着的改变。但是在以往的研讨都证明Cystatin C比血肌酐更能反映GFR水平。故研讨者提出，NAC或许是经过影响肌酐的代谢和排泄来下降血肌酐水平，而不是经过改进肾脏血流添加GFR来下降血肌酐；⑤腺苷受体拮抗剂：因为许多的动物实验提示腺苷在RCIN发病中的效果，故腺苷受体拮抗剂的运用已被留意。Yao在RCIN老鼠模型上运用挑选性腺苷A1受体拮抗剂KW-3902，成果发现可使对照组老鼠的肾小球滤过率（GFR）显着的下降，而静脉打针KW-3902的老鼠GFR则没有显着的改变，提示KW-3902对RCIN有必定的防备效果。近两年来有研讨探讨了氨茶碱在防备RCIN方面的效果。Huber等对100例有肾功能不全的患者（Scr≥1.3mg/dl）分组，实验组在造影前30分钟静脉打针氨茶碱200mg，成果显现其RCIN的发病率远低于对照组（4%和16%）。且患者的尿NAG根本没有改变，相反对照组尿NAG比术前有显着升高。

Kapoor在实验中发现，糖尿病患者在造影前一天和当天口服氨茶碱（200mg，一日2次）能有用的下降RCIN的发病率，实验组为0而对照组31%，且实验组患者的GFR和血尿素氮也没有显着升高。但也有实验定论相反，Erley等在实验中对肾功能不全患者（Scr≥1.5mg/dl）运用必定剂量的氨茶碱（每天810mg，术前一天开端运用，至术后第3天），成果提示实验组和对照组的RCIN发病率没有显著性差异，且实验组还略高于对照组（5.7%和3.45）。但与Huber研讨类似的是实验组的尿NAG术后的升高起伏低于对照组，二组有统计学不同（P＜0.05），提示氨茶碱或许有必定的肾小管维护效果。上述的几个研讨定论有不合，但不能扫除与当选患者和氨茶碱剂量和用法的影响。尽管关于是否运用氨茶碱还没有清晰的规则，但关于高危患者，能够试运用小剂量的氨茶碱；⑥其他：心房利尿钠肽（ANP）具有扩血管的效果，理论上它能添加肾脏的血流然后改进RCIN的肾缺血状况，但在近年来的临床实验中，它并没有表现出特别的防备效果，故现在不引荐作为惯例用药。前列腺素E作为一种血管扩张因子，能够对立造影剂的缩血管效果而改进肾脏血流，有两个较大规划的实验证明运用前列腺素E1对造影后血肌酐和肌酐铲除率的下降有必定的防备效果，且两项研讨都证明20ng·kg^-1·min^-l的前列腺素E1是最有用的。

跟着造影剂肾病日益遭到人们重视，此病的防备和医治也越来越遭到重视。为下降造影剂肾病的发作率，有必要造影前对患者的风险要素进行正确的估量和点评，并尽或许去除可逆性风险要素。对不行纠正的风险要素，要挑选恰当的造影剂并尽量削减造影剂用量，一起还需留意监测造影术前后的肾功能改变。关于高危患者，现在尚无公认的药物能够防备RCIN，静脉水化或许有必定的效果。尽管部分研讨发现非诺多泮和N-乙酰半胱氨酸有必定防备RCIN的效果，但如果在临床上广泛运用，还需求循证医学的根据。