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肺移植供体无心跳供体肺移植

2019-03-07 22:22:31 来源：[db:出处]编辑：fashion浏览次数：0

(原标题:肺移植供体无心跳供体肺移植)

1 布景

肺移植是医治终晚期肺部疾病的专一有用办法，近30年来，跟着移植技能的不断前进，术后存活率已较前有显着改进，临床肺移植数量也逐年添加。尽管如此，等候肺移植患者的数量增幅远超越其移植数量，临床移植求过于供。在日本，至2006年末共有280例患者等候肺移植，而仅实施87例，有102例患者在等候供体时逝世。美国相同存在器官缺少的问题，其数据显现，2008年共有10 832名多脏器供体，而仅有2 599名能成为肺移植供体，供肺质量欠安，利用率不高是一大首要原因L31。在其他国家，器官缺少难题亦较为严峻。

1.1应对战略显着，如果有满足的供肺，就有更多的受者因而获益，而供肺缺少约束着当时肺移植作业的展开，怎么扩展供肺来历，前进供肺利用率，成为全球肺移植范畴亟待处理的问题。近些年来，器官缺少的应对战略不断被提出：①完善器官捐赠立法，进行大众捐赠教育，使更多的民众在过世后情愿捐赠；②边际供体添加了供体来历，但是术后易呈现原发性移植物失功（primary graft dysfunction，PGD），前期逝世率较高，其使用应较为稳重；③手术技能的改进.使供受体巨细不匹配的问题得以处理，必定程度上缓解了缺少难题；④美国、加拿大和日本的一些肺移植中心展开活体供肺肺叶移植，取得了杰出效果。不过这种办法有让健康人接受肺叶切除术的风险，因而，该术式在学术界仍存争议，而日本学者的研讨则显现，活体供肺肺叶移植供体在术后发病率并不高，肺功用的康复则比预期值要高；⑤差异于脑逝世供体（donationof brain death，DBD），无心跳供体（non-heartbeating donor，NHBD，或满足逝世供体）再次引起研讨者们的重视。

1.2 NHBD Maastricht分类传统意义上，NHBD共有4种供体来历，国际上称为Maastricht分类：①抵达医院时已逝世病例；②心肺复苏失利逝世病例；③撤出生命支撑，等候心脏停搏的医治无效病例；④脑干逝世后心脏停搏病例。而有学者发现，临床上大约有30%～60%的逝世事情发作于重症监护病房，因而，有人以为这类病例相同可作为潜在的移植供体，故在上述根底上添加了第5类：重症监护病房内或危重患者发作的意外心脏停搏病例。上述五类又分为两大类，第1、2、5类统称为无预备型NHBD，第3、4类统称为有预备型NHBD。各分类供体的成功移植均见报导，但是，无预备型NHBD术后PGD发作率高，易致前期逝世，因而较难遍及；关于有预备型NHBD，预后满足，且来历较广，尤其是第3类，是现在NHBD的首要来历。

2 NHBD的肺缺血时刻

2.1热缺血时刻（warm ischemia time，WIT）两大类NHBD对WIT的界说略有不同，关于有预备型NHBD，Oto等列出了断定WIT开端的目标：Sa02 ＜85%，动脉收缩压＜50 mm Hg，心脏停搏及临床证明逝世。并界说WIT为供体心脏停搏到经肺动脉灌注保存液之间的时刻；而关于无预备型NHBD，则为从心脏停搏到尸体内原位外表冷却（topical in situ cooling，TC）之间的时刻。

循环中止今后，肺内仍有氧合满足的血液，肺内仍充溢空气，且肺脏的代谢需求较低，因而肺对热缺血有较强的耐受性，这也为NHBD肺移植供给了理论根底。但是，长时刻的热缺血仍会对肺安排构成必定损害，构成供肺质量下降。Hirata等经过大鼠模型发现，在WIT 1h内，尽管线粒体呼吸操控率较无热缺血对照组有所下降，但仍能坚持较好的肺功用，其线粒体的Ⅲ、Ⅳ态呼吸及肺乳酸水平、脂质过氧化水均匀无显着改变；当WIT超越1h，线粒体呼吸操控率显着下降，再灌注后的肺功用显着危害，而超越2h后，WIT构成的线粒体及肺功用等危害愈加显着。

Han等将供体气管埋入受体大网膜，调查气管上皮的再生状况。在他们的试验中，分为4组：有心跳对照组（A组）、热缺血30 min组（B组）、热缺血45 min组（C组）、热缺血60 min组（D组），埋入14 d后取出。他们发现，相关于A组，无论是上皮的厚度仍是层数，B组都没有任何差异；关于C组，尽管在上皮的厚度上与对照组比较有差异，但气管上皮有正常的黏膜结构，在层数上与对照组比较没有计算学上的差异；而在D组则看不到正常的上皮结构，仅由1～2层上皮掩盖。因而Han等以为，跟着WIT的延伸，气管上皮的再生才能逐渐下降，气管耐受热缺血的时限或许为45 min。

此外也有学者发现，WIT与术后24 h氧合指数负相关，与术后重症监护病房逗留天数正相关。因而，为前进供肺质量，削减术后并发症，改进预后，应尽或许缩短WIT。

2.2冷缺血时刻供肺冷缺血时刻指从经肺动脉灌注保存液或TC开端到移植肺血管敞开的时刻，以往依据ISHLT的数据，临床上一般将8h作为供肺冷缺血时刻的最大极限。但是跟着近年来保存液及供肺维护技能的前进，即使冷缺血时刻长达12～24 h，仍能坚持杰出的肺功用。

3 NHBD的肺维护

3.1移植物抗凝循环中止，必然会致血液凝结，因而NHBD供肺面临着更显着的肺微血管血栓构成的问题。有学者以为，DBD在心脏停搏前惯例给予全身肝素化，而关于NHBD，全身肝素化相同能够在生命支撑撤消前（有预备型）或心肺复苏完毕前（无预备型）加以使用。但是，对潜在供体逝世前给予全身肝素化遭到伦理学的约束。尽管如此，在心脏停搏后静脉使用肝素，仍可经过胸外按压促使其经由循环系统致全身肝素化。研讨以为，在受者逝世后使用肝素，并加用尿激酶，或在灌注液中参加重组安排型纤溶酶原激活剂，一起在经肺动脉顺灌根底进步行为左心房逆灌，可有用铲除肺血管内微血栓，而肺栓塞被以为是术后PGD的显着风险要素。

3.2移植物功用评价及损害修正关于有预备型NHBD，因其WIT 一般较短《60 min），且移植物功用在生命支撑撤消前就能很好地评价；而无预备型NHBD的WIT较长，为防止潜在的功用损害，对供体进行功用评价很有必要。临床上常用以下两种办法对NHBD供肺进行评价：①供体血液灌注：在4～10℃条件下，经肺动脉顺灌5～6 L LPD液（Perfadex）直至流出液清洁，再顺灌300 ml供体血，经左房流出后进行血气剖析（按体温校对），以此评价肺功用。②离体肺灌注（ex vivo lung perfusion，EVLP）：Steen等最早选用这种办法，多伦多肺移植组在此根底进步行改进。既往仅在取下供肺后经低温保存（cold static preservation，CSP）进一步处理。但是，这种评价程序不能充沛估量肺功用，因而很多供肺被弃用。他们进行了很多试验研讨，成果标明在CSP后持续选用EVLP，不只可使供肺保存时刻延伸，并且能削减因冷缺血带来的肺损害。并由此在试验根底上展开了人类离体肺灌注（human ex vivo lung perfusion，HELP）的研讨，他们加用白介素10 （IL-10）基因医治“损害肺”，并结合基因芯片检测供体肺的多细胞因子mRNA表达水平，猜测患者肺移植术后的存活，不只扩展了供肺来历，并且更大程度地确保供肺的质量，削减并发症的发作，这项新技能已成功使用于临床。CSP根底上结合HELP比单纯CSP更有利于供肺的保存，削减肺损害，改进患者术后存活率。日本学者Nakajima等发现，再灌注4h后，比较CSP组，EVLP处理的供肺在氧合、动态肺顺应性、肺湿干比以及肺安排ATP水均匀要好，而镜下调查血管内微血栓要少。因而，他们以为，EVLP能促进热缺血后的供肺“复苏”，削减缺血再灌注损害。

4 常见并发症及预后

4.1 PGD 即使在DBD肺移植，PGD也是术后前期首要逝世原因，而在NHBD肺移植，PGD的发作率更高。有文献报导，无预备型NHBD术后PGD发作率别离为：1级17%，2级17%，3级38%，远高于ISHLT计算数据。比较之下，有预备型NHBD术后PGD的发作率则较低，2级和3级PGD各为13%。术后1个月无逝世病例，其存活率与ISHLT相仿。一起Cypel等报导10例有预备型NHBD肺移植，术后有3例发作2级PGD，对症医治后好转，仅有1例发作3级PGD，使用ECMO辅佐后康复。10例受者中除1例在术后510 d死于感染引起的败血症，其他9例在术后47～798 d（中位270 d）随访时均健在，且肺功用杰出。

一般以为，某些炎症因子如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α及IL-1β的增高与IL-10、干扰素γ的下降会添加术后PGD的发作率，为术后前期逝世的风险要素。但是有研讨显现，在冷缺血完毕和再灌注2h这两个时刻点上，灌注保存杰出的NHBD（首要为有预备型）炎症因子的表达水平并不比DBD高。

与DBD不同，NHBD面临着WIT的问题，而WIT的延伸会添加术后PGD的发作率，因而尽或许缩短WIT很有必要。一起，许多试验室研讨标明，供体逝世前N-乙酰半胱氨酸医治，热缺血期间部分液体通气、气管内高流量冷湿空气通气、雾化吸入伊洛前列素或β2受体激动剂，再灌注期间雾化吸入NO等办法，能有用改进肺功用。

4.2气道并发症现在，气道并发症仍是约束肺移植展开的重要要素之一，各种气道并发症的发病率在7%～18%，相应的逝世率在2%～4%，吻合口愈合及缺血为首要风险要素，其间支气管狭隘是最常见的气道并发症，其发作率估量在1.6%～32%。但NHBD肺移植尚处于起步阶段，全球NHBD肺移植例数较少，故术后气道并发症仅有个例报导。de Antonio等报导17例NHBD肺移植受者中，有2例别离因曲霉菌及革兰阴性菌感染而呈现支气管狭隘，前者经抗真菌医治后好转，后者则在激光医治介入前不治身亡。Cypel等报导1例NHBD肺移植受者（1/10）术后前期呈现曲霉菌感染致吻合口裂开，但经保存医治后好转，且在术后265 d随访时仍健在。

4.3 闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS） BOS是肺移植后远期（＞1年）常见并发症，严重影响肺移植受者的远期存活率。NHBD供肺存在不可防止的WIT，若在这段时刻内气管上皮不能耐受热缺血，会构成损害性愈合，导致气管上皮的缺失，添加术后BOS的发作率。Geudens等发现，鼠肺支气管肺泡灌洗液中的促炎症细胞因子，如巨噬细胞、淋巴细胞及IL-1β跟着WIT的延伸而逐渐增多，尤其在WIT之后1h更为显着。而这些促炎因子被证明与BOS的发作及分期密切相关。也有学者以为，气道缺血引起的炎症反响、血管重塑及血管重生是BOS发作的潜在风险要素。不过因为NHBD肺移植没有全面展开，临床例数偏少，并不能很好地评价术后BOS的发牛率，单就现在全球若干肺移植中心的数据显现，NHBD肺移植并不添加术后BOS的发作率，关于NHBD肺移植术后BOS的发作及诊治有待进一步研讨。

4.4 预后关于无预备型NHBD，Gomez-de-Antonio等则报导3个月、1年、2年及5年存活率别离为78%、68%、57%及51%，与ISHLT均匀数据附近。而关于有预备型NHBD，若干肺移植中心的成果显现预后满足，术后长时间存活。Van Raemdonck等报导4例安乐死供体的肺移植，3年存活率为75%，Van De Wauwer等报导35例Maastricht分类第3类肺移植，其术后1年、3年和5年存活率别离到达91%、85%和73%，稍高于ISHLT均匀数据Ⅲ。