2017甲状腺癌最新进展 复发转移性分化型甲状腺癌的治疗策略最新进展

2017甲状腺癌最新进展 复发转移性分化型甲状腺癌的治疗策略最新进展

(原标题:2017甲状腺癌最新进展 复发转移性分化型甲状腺癌的治疗策略最新进展)

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其间甲状腺乳头状癌 (PTC)、甲状腺滤泡癌 (FTC) 占甲状腺癌的 90% 以上，由于它们在必定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功用，被称为分解型甲状腺癌 (DTC)。DTC 复发或搬运是导致 DTC 患者逝世的重要原因，可是关于复发搬运性 DTC 的诊治作业仍面对一些困难。2017 年 8 月 25 日，咱们有幸采访到北京大学肿瘤医院头颈外科主任张彬教授，张教授和咱们共享了关于 DTC 复发搬运危险点评及复发搬运性 DTC 医治战略相关内容。 

图：北京大学肿瘤医院头颈外科主任张彬教授

一、 DTC 复发搬运危险点评

DTC 大部分发展缓慢，10 年生计率很高，但某些安排学亚型（PTC 的高细胞型、柱状细胞型、充满硬化型、实体亚型和 FTC 的广泛滋润型等）的 DTC 容易发作甲状腺外侵略、血管侵袭和远处搬运，复发率高、预后相对较差 ^[1]。DTC 复发和搬运为其致死的首要要素。因而，在 DTC 的危险点评中对复发危险的点评就显得更为重要。

2015 年美国甲状腺学会 (ATA) 攻略依据新近有关复发危险要素包含肿瘤巨细、淋巴结搬运特征、血管侵略程度及分子病理特征 (可是，如 BRAF、TERT 等基因骤变状况未惯例归入危险点评系统) 等的研讨，进行了复发危险分层 ^[2]，如图 1 所示。 

图 1. ATA 2015 年《成人甲状腺结节与分解型甲状腺癌诊治攻略》列出的结构性病变的复发危险分层 ^{[2, 3]}

张教授还指出：DTC 复发搬运是由多种要素所造成的，除了 2015ATA 攻略提出的复发危险要素外，医治办法也与 DTC 复发搬运密切相关，包含手术办法选用单侧腺叶切除而不是全甲状腺切除术、肿瘤无法彻底切除、诊治时刻的推迟 (包含手术及 ¹³¹I 医治) 等。

二、复发搬运性 DTC 的多学科归纳医治

DTC 复发或搬运，或许为原先医治后依然残留的 DTC 病灶，也或许是曾治好的 DTC 再次出现了病况的发展。部分复发或搬运可发作于甲状腺残留安排、颈部软安排和淋巴结，远处搬运可发作于肺、骨、脑和骨髓等。

关于部分或远处病灶复发/继续存在、搬运时，2015 AHA 攻略 ^[2] 医治计划优先等级 (按次第) 依次为：手术切除用于或许治好患者的部分病灶；¹³¹I 医治用于放射性碘反响的病灶；体外放射医治、其他定向医治办法（如酒精融化、热融化等），以及甲状腺激素（TSH）按捺医治用于病况安稳或病况发展缓慢的无症状患者；分子靶向药物的归纳医治 (最好是运用 FDA 同意的或已参加临床试验的药物) 用于显着发展的难治性患者。终究采纳的医治计划有必要考虑患者的一般状况、兼并疾病和既往对医治的反响。

复发搬运性 DTC 中，一种特别类型为病灶不摄碘的碘难治性甲状腺癌 (RAIR-DTC)，首要处置计划为手术切除、外照耀医治，部分可经过恰当的干涉办法进步或康复复发搬运灶吸取 ¹³¹I 才能、分子靶向医治以及 TSH 按捺医治下随诊调查等 ^[4]。进步或康复复发搬运灶的吸取 ¹³¹I 才能的常见办法包含：

1)  严厉禁碘、运用重组人 TSH 及碳酸锂；

2)  维甲酸：可使失分解的 RAIR-DTC 细胞康复摄 ¹³¹I 功用，其辅佐 ¹³¹I 医治的有用率为 30%-40%；

3)  过氧化物酶体增殖物激活受体- γ（PPAR-γ）激动剂：可经过诱导分解、促进摄碘而添加 RAIR-DTC 对 ¹³¹I 医治的敏感性，如罗格列酮。

4)  司美替尼：为 MAPK 激酶 MEK1、MEK2 的按捺剂，可有用添加病灶对 ¹³¹I 的吸取及停留，尤其是伴有 RAS 基因骤变的患者。

三、DTC 的分子靶向药物医治

1. DTC 分子靶向医治的分子机制

分子靶向医治是依据参加肿瘤细胞的分解、凋亡、滋润、搬运等生理进程的致癌位点而研制出的医治手法，首要机制是靶向药物与致癌位点特异性地结合然后导致肿瘤细胞的逝世，并且不损伤肿瘤细胞周围正常安排细胞。现在证明的与 DTC 复发搬运的相关的分子机制首要包含：

1)  有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调理蛋白激酶 (MAPK/ERK) 信号通路和磷脂酰肌醇-3 激酶/苏氨酸丝氨酸激酶 (PI3K/Akt) 信号通路的反常激活，对甲状腺癌的发作、增殖及搬运起到至关重要的效果 ^[5]。如经过 RET/PTC 重排、RAS 基因骤变、BRAF 基因骤变可反常激活 MAPK/ERK 信号通路；

2) CTNNB1(β-catenin 基因) 骤变、Wnt/β-Catenin 信号通路激活 ^[6]；

3) BRAF 与 TGFβ信号通路的协同效果，BRAF 基因骤变的细胞更易发作 TGFβ诱导的上皮-间质转化，而后者是肿瘤侵略及搬运的必备条件，BRAF^V600E 下调 NIS 的表达、按捺碘吸取的效果依赖于 TGFβ信号通路 ^[7]；

4)  表观遗传缄默沉静，表观遗传润饰首要包含 DNA 甲基化、组蛋白润饰、染色体重塑等，阻止基因发动子区转录然后导致基因缄默沉静。如 NIS、TSHR、pendrin、SL5A8 和 TTF-1 等基因发动子区域甲基化使这些基因 mRNA 表达下调，导致甲状腺癌病灶失掉摄碘才能 ^[8]。

分子靶向医治是近年肿瘤临床医治研讨的热门。Nikiforov 等 ^[9] 的研讨显现在 DTC 的医治进程中，其分子靶点首要包含酪氨酸激酶受体 RET 蛋白和 NTRK1 蛋白，G 蛋白 H-RAS、K-RAS 和 N-RAS。80% 的 DTC 的发作途径为 RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK- 丝裂原活化蛋白激酶（MARP）信号转导通路。

2. DTC 医治常见分子靶向医治药物

现在小分子酪氨酸激酶按捺剂、表皮生长因子受体（EGFR）按捺剂和血管内皮生长因子受体（VEGFR）按捺剂等是 DTC 临床医治中最常用的分子靶向医治药物。

DTC 的分子靶向医治尽管起步较晚，但新发现的分子靶点越来越多，与之对应的靶向药物也进入了临床试验阶段，如索拉非尼（Sorafenib，BAY 43-9006）、莫替沙尼（Motesanib，AMG706）、AZD6244（ARRY-142886）、哌立福辛（Perifosine）、伏林司他（Vorinostat）等，其发展潜力不可限量。

索拉非尼是第一个完结Ⅲ期临床研讨的 DTC 医治分子靶向药物。研讨提示索拉非尼能明显改进患者的无发展生计期。2017 年 3 月， CFDA 同意索拉非尼可用于医治部分复发或搬运的发展性 RAIR-DTC。研讨显现，运用低剂量 (200 mg/次，每天 2 次) 索拉非尼亦可取得效果，且不良反响相对较轻、进步了患者的依从性并下降了医疗费用。

张教授表明，本年索拉非尼被列入国家医保乙类药品目录，将明显下降晚期 DTC 患者医治费用，为他们带去更多医治时机和生计期望。

3. DTC 分子靶向医治的适应症和效果点评

手术、¹³¹I 以及 TSH 按捺医治无效或存在医治忌讳的发展性复发或搬运性 DTC 患者可考虑承受分子靶向药物医治。

怎么点评 DTC 靶向医医治效呢？专家引荐运用 mRECIST 规范点评 DTC 医医治效，与 WHO、RECIST 传统点评规范比较，mRECIST 规范一致性更好，且 mRECIST 反响与患者生计相关，能在医治后前期精确地反映肿瘤效果。

总结

近年来 DTC 发病率逐年升高，但其逝世率一直无显着变化，首要原由于致死原由于 DTC 复发及搬运，而临床上关于复发搬运性 DTC 的点评战略、医治手法等问题仍存有争议。2015ATA 攻略引荐依据肿瘤巨细、淋巴结搬运特征、血管侵略程度及分子病理特征对 DTC 患者的复发危险进行点评；关于复发搬运性 DTC 患者，引荐选用手术切除、¹³¹I 医治、体外放射医治、TSH 按捺医治、分子靶向归纳医治。

分子靶向医治是近年来 DTC 医治的研讨热门。运用于复发搬运性 DTC 的分子靶向医治药物包括多激酶按捺剂、选择性激酶按捺剂等多种药物，如索拉非尼。近来具有潜在运用远景的 DTC 靶向药物越来越多，咱们等待有更多靶向药物能用于临床实践，为复发搬运性 DTC 患者带来福音。

参考文献

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[3] 李小毅，张波，林岩松. 成人甲状腺结节与分解型甲状腺癌诊治攻略 (2015 年美国甲状腺协会) 解读 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2017，52(4): 309-315. [L Xiaoyi, Z Bo, L Yansong. The interpretation of 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. 2017，52(4)：309-315.]

[4] 林岩松，张彬，梁智勇，等. 复发搬运性分解型甲状腺癌诊治一致 [J]. 我国癌症杂志. 2015(07): 481-496. [Y Lin, B Zhang, Z Liang, et al. 2015(07)：481-496.]

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[6] Rocha A S, Soares P, Fonseca E, et al. E-cadherin loss rather than beta-catenin alterations is a common feature of poorly differentiated thyroid carcinomas[J]. Histopathology. 2003, 42(6): 580-587.

[7] Knauf J A, Sartor M A, Medvedovic M, et al. Progression of BRAF-induced thyroid cancer is associated with epithelial-mesenchymal transition requiring concomitant MAP kinase and TGFbeta signaling[J]. Oncogene. 2011, 30(28): 3153-3162.

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[9] Haugen B R, Sherman S I. Evolving approaches to patients with advanced differentiated thyroid cancer[J]. Endocr Rev. 2013, 34(3): 439-455.