小细胞肺癌靶向治疗药物 非小细胞肺癌靶向治疗的现状及未来（综述）

小细胞肺癌靶向治疗药物 非小细胞肺癌靶向治疗的现状及未来（综述）

(原标题:小细胞肺癌靶向治疗药物 非小细胞肺癌靶向治疗的现状及未来（综述）)

最近几年，非小细胞肺癌（NSCLC）的医治现已有了明显改动，一旦断定患有该病，则有必要依据安排学及骤变信息进行进一步分类。关于靶向研讨方面的发展，现已能够经过受体的单克隆抗体（mAb）或小分子酪氨酸激酶按捺剂（TKI）对相关骤变进行按捺。

尽管依据经历来说，含铂的二联化疗仍是无基因骤变的发展期 NSCLC 医治金规范，但靶向医治现已明显改进了患者的预后及日子质量。近期，澳大利亚的 Chan 及 Hughes 两位教授在近期的 Translational Lung Cancer Research 宣布文章，就 NSCLC 靶向医治相关问题进行了总述，现为咱们介绍如下。

NSCLC 不是一个独立的病变，而实践是多种咱们正在说明和了解的、具有共同分子符号的病理状况。广义说来，首要亚型有肺腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。这种分类仅适用于无驱动骤变的发展期 NSCLC 细胞毒性药物化疗挑选，如腺癌中培美曲塞效果好，安排学类型为鳞癌的患者要考虑贝伐单抗的不良反响。

但现在对 NSCLC 的合理医治，需对肿瘤进行猜测性及预后性标志物的筛查，以协助猜测靶向医治敏感性、并估测预后。关于 NSCLC 来说，最近这些年的大部分作业在于表皮成长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶按捺剂及克唑替尼别离成功的按捺了 EGFR 的骤变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）的反常交融。

靶向药物现在现已进行合理规划，以按捺导致序贯性临床体现的特定骤变。本文就是对 NSCLC 中已断定的驱动骤变首要类型、相关靶向医治进行总述，并对未来进行展望。

NSCLC 中的信号通路靶点

NSCLC 的安排学分类中，不管是传统分法、仍是现在简化的分法，都包含腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。高达 60% 的腺癌、50-80% 的鳞癌中具有已知的肿瘤性驱动骤变（图 1）。这类受体或蛋白激酶的骤变可导致触及多条信号通路的杂乱级联反响（图 2）。终究，导致不受调控的成长、增生及存活。

图1. NSCLC 安排学分类及相关骤变

图2. NSCLC 中分子通路及潜在靶点概述（引自 Alamgeer 等）

成功靶向医治包含对上调通路的辨认、以及经过小分子按捺剂或受体单克隆抗体对其进行按捺。NSCLC 中研讨最深化的就是 EGFR 及其下流通路间的相互效果。

表皮成长因子受体

表皮成长因子受体（EGFR、或 ErbB1、HER1）归于受体酪氨酸激酶宗族，可触发一系列信号通路，导致细胞成长、增殖及存活。这类通路包含 RAS-RAF-MEK-ERK 或 MAPK 通路及 PI3K-AKT-mTOR 通路。

导致 EGFR 激活的首要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达添加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性骤变。高达 40-80% 的 NSCLC 中 EGFR 过表达，因而是一个大有潜力的转化医治靶点。不过，后来发现 EGFR 较好的医治靶点是其活性骤变、而不是过表达。

两个最常见的骤变是 19 号外显子缺失（60%）及位点 858 处亮氨酸被精氨酸替代发生的 L858R 错义替换（35%），导致受体失掉配体结合然后构成性活化。骤变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来按捺。

吉非替尼和厄洛替尼均为第一代 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂，二者均为 EGFR 中酪氨酸激酶结构域 ATP 的可逆性竞赛按捺剂，然后导致下流通路的阻断。前期对未经挑选的患者进行 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂实验，那时还不知道现在已知的这些临床及分子猜测符号。

实验完结后，亚组剖析发现与效果有关的特征有安排学为腺癌、亚洲裔人群、无吸烟史。对酪氨酸激酶按捺剂有用患者的安排学标本进行分子检测，发现 EGFR 的体细胞活性骤变支撑该药有用。

EGFR 骤变的份额在不同种族各异，亚洲人群高达 50% 的腺癌具有 EGFR 的活性骤变，而碧眼儿则仅为 10-15%。不过，现在还没有牢靠的临床体现或特征能够精确猜测 EGFR 骤变，因而一切肿瘤均应进行骤变查看。

1. EGFR 骤变的 NSCLC

曩昔十年里，NSCLC 医治计划中最明显的改动或许就是 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂用于具有 EGFR 靶向性驱动骤变患者一线医治了。

这方面的标志性研讨就是易瑞沙泛亚洲研讨（IPASS）了，该研讨对东亚国家 1217 例未曾医治过的 IIIB 或 IV 期腺癌随机分为吉非替尼或卡铂加紫杉醇化疗组。成果发现 12 个月时的无发展生计（PFS）在吉非替尼组要明显优于化疗组。EGFR 活性骤变患者使用吉非替尼时的无发展生计更要明显善于使用化疗者。相反，EGFR 野生型患者对化疗的反响性更好。

First-SIGNAL 研讨也在不吸烟的腺癌患者中验证了上述定论：该研讨对一线使用化疗及吉非替尼进行了比较，总的无发展生计未见明显差异，但在回忆吉非替尼组患者时发现，EGFR 活性骤变确实能够猜测总有用率（ORR）更好、无发展生计明显延伸。

后来还有研讨对 EGFR 骤变 NSCLC 患者、而不像较早研讨那样仅从很多临床方针来挑选患者进行了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼与化疗间的比较，发现一线 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂医治患者的总有用率、无发展生计及日子质量均比化疗者要好。

因而，前述的猜测性生物学符号现在现已成为规范，而且假如 EGFR 具有活性骤变则应将 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂用作一线医治。不过，对易瑞沙泛亚洲研讨的长时间随访标明，EGFR 酪氨酸激酶按捺剂用于一线医治无总生计获益的原因很或许是由于发展后的广泛影响所造成的。

现在，没有宣布直接比较一线 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂效果的头仇人实验（即非安慰剂对照实验）。一般说来，这类制剂的效果相似，因而挑选药物时需依据不良效果、用药时的临床体现而定。已有研讨直接比较了阿法替尼与吉非替尼用于 EGFR 骤变腺癌一线医治（临床实验编号 NCT01466660）。

EGFR 酪氨酸激酶按捺剂辅佐用于可切除的 I 至 III 期 NSCLC 仍未断定。术后做或不做化疗时辅佐使用厄洛替尼、特别是用于 EGFR 骤变者的研讨，仍在进行中，2016 年有望完结研讨（临床实验编号 NCT00373425）。由于此前的研讨关于未经挑选的患者辅佐使用吉非替尼证明无效，因而该研讨的数据特别令人感兴趣。

2. EGFR 野生型及 EGFR 状况不知道的发展期 NSCLC

大部分肿瘤无 EGFR 活性骤变（称之为野生型），因而这类人群中酪氨酸激酶按捺剂的效果有争议。就一线医治来说，依据 IPASS 及 TORCH 研讨成果，相关攻略均制止一线使用酪氨酸激酶按捺剂。

关于二线医治来说，TAILOR 实验比较了厄洛替尼和多西紫杉醇在 EGFR 野生型肿瘤中的使用。一切的研讨方针如总有用率、无发展生计、总生计（OS）方面，多西紫杉醇组均优于厄洛替尼组。这支撑仍将细胞毒性化疗药物作为无靶向驱动骤变 NSCLC 患者的首选医治计划。

EGFR 酪氨酸激酶按捺剂参加规范的含铂二联化疗计划，是否可改进预后？关于该问题有四项研讨。INTACT1 及 INTACT2 重视的是吉非替尼，而 TRIBUTE 和 TALENT 重视的是厄洛替尼。四项研讨均证明无效、对生计无影响。

经含铂二联化疗后呈现发展的患者，预后仍很差。多西紫杉醇及培美曲塞均证明为二线有用药物，但仍需更多医治计划、特别是对那些无法进一步化疗者。INTEREST 研讨是一项在未经挑选的二线患者中比较吉非替尼与多西紫杉醇的多国 III 期随机实验。在总生计方面，吉非替尼并未体现出优越性。

进一步研讨标明，吉非替尼和厄洛替尼用于二线医治时，与化疗比较在有用率、无发展生计和日子质量方面要更好，但总生计方面无明显差异。

EGFR 状况不知道、且不合适化疗的患者，III 期研讨 TOPICAL 发现一线使用厄洛替尼比较安慰剂来说要有明显生计获益，但仅限于那些 28 天内呈现皮疹者。还要留意的是，未能呈现厄洛替尼相关皮疹的患者，在生计方面要次于安慰剂组。

还有两项 III 期研讨比较了 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂和安慰剂用于未挑选患者二线及三线医治时的状况。第一项是 BR.21 实验，也是迄今为止仅有一项证明 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂具有总生计获益的实验；ISEL 实验中吉非替尼未见明显生计获益。

新式 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂埃可替尼（icotinib）在此前医治过、未经挑选的发展期 NSCLC 患者头仇人实验中也未见比吉非替尼更有优越性。因而，关于无更好化疗计划的 EGFR 状况不知道或野生型者，厄洛替尼在铂类为主化疗后作为二线或三线医治或许有利。

初始诱导化疗后转为 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂保持医治，现已体现出少量、但却为实质性生计获益。用吉非替尼的 WJTOG0203 和 INFORM 实验及用厄洛替尼的 SATURN 和 IFCT-GFPC0502 实验具有相似获益。SWOG S0023 实验则清晰标明放化疗后吉非替尼未见获益。实践由于安慰剂好像具有更好的无发展生计和总生计，因而，吉非替尼好像还有不良反响。

3. 抗 EGFR 的单克隆抗体

单克隆抗体是按捺 EGFR 活性和信号的另一计划。除竞赛性按捺胞外结构域的配体结合外，还可构成被内吞及降解的抗体-受体复合物。现在可用的抗 EGFR 单克隆抗体包含西妥昔单抗、necitumumab、帕尼单抗、马妥珠单抗。

两项 III 期实验 FLEX 及 BMS009 在发展期 NSCLC 患者中研讨了西妥昔单抗与含铂二联化疗联用的效果。FLEX 实验标明总生计的中位数略有改进，而较小的 BMS099 实验则为阴性成果。

还有两项 III 期实验正在研讨 necitumumab。非鳞的 NSCLC 中正在进行的 INSPIRE 实验、非小细胞鳞癌中现已完结的 SQUIRE 实验对顺铂-吉西他滨加 necitumumab 进行了研讨。SQUIRE 实验报导总生计有改进。其他正在进行 II 期实验的单克隆抗体还有帕尼单抗及马妥珠单抗。

4. EGFR 靶向性医治的耐药性

尽管 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂现已引起了 EGFR 骤变型 NSCLC 医治的革新，但关于 7-12 个月后呈现发展的患者则大部分效果均未证明能够持续。耐药性能够本来就有、也能够是使用靶向性药物后呈现的，可体现为同一肿瘤内的耐药克隆、也但是同一患者体内的不同肿瘤。

大部分患者均会呈现「获得性耐药」，或许是 EGFR 二次骤变、也或许是 EGFR 非依赖性通路的活化。因而，临床医师应考虑对呈现发展的肿瘤从头活检、以评价该肿瘤的生物学行为。

EGFR 耐药机制中最常见的（约 50%）是一起呈现 20 号外显子骤变，编码 T790M。苏氨酸被蛋氨酸替代，改动了激酶结构域的构象并增强了其对 ATP 的亲和力，因而就对第一代可逆性酪氨酸激酶按捺剂的亲和力降低了。

第二种常见的机制（约占 5-10%）是 MET 扩增、经过 PI3K-Akt-mTOR 信号通路而绕过了 EGFR 的按捺。其他耐药机制还有 PIK3CA、HER2、BRAF、STAT3、AXL 激酶的骤变及 CRKL 的扩增，还有 5% 出人意料的转化为了小细胞肺癌。

尽管咱们对获得性耐药机制的了解现已获得了明显发展，但高达 30% 的耐药机制仍是不知道的，因而经历性细胞毒性药物化疗仍是医治计划。

与化疗不同，一旦断定反常通路，则可合理的解说靶向性医治的耐药。二代不可逆性 ErbB 宗族酪氨酸激酶按捺剂如阿法替尼，可共价结合 EGFR/HER1 及 HER2，然后战胜 T790M 骤变。

EGFR 酪氨酸激酶加西妥昔单抗两层阻断 EGFR 在小鼠模型中成功之后，现在现已在进一步实验。MET 及 T790M 的两层按捺在小鼠模型中也体现出了远景不错的效果，现在正在人类进行 MET/ALK 按捺剂（克唑替尼）加全 HER 按捺剂（dacomitinib）的临床实验。

第三代 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂如特异性针对 T790M 的 CO-1868 及 AP26113，在获得性耐药中现已体现出了有用的开端依据、且不良反响也能够承受。尽管靶向医治具有耐药性，但假如联合医治比较一线单药来说愈加有用、且归纳考虑不良反响和费用等，那么未来或许应该是挑选合理的联合医治

EML4-ALK 阳性 NSCLC

ALK 基因开端是 1994 年在非霍奇金淋巴瘤中发现的，是由于染色体异位导致 ALK 与核仁磷酸蛋白（NPM）交融所造成的。2007 年，Soda 等对非小细胞肺癌进行研讨时发现了相同的 ALK 基因，但此刻却是由于染色体 2p 内小的倒位导致 ALK 和棘皮动物微管相关蛋白样蛋白 4（EML4）交融。

EML4-ALK 交融型癌基因存在于高达 3-7% 的 NSCLC，可促进恶性成长及增殖。比较 EGFR 来说，ALK 重排更或许见于特殊人群：吸烟少或不吸烟的年青腺癌患者、安排学上多为印戒细胞者。

具有 ALK 重排的肿瘤，天然不会有 EGFR 或 KRAS 骤变，且意味着是一种「癌基因依赖性」表型，即单一基因产品可导致恶性改动。

与 EGFR 不同，ALK 用于医治靶点的进程愈加合理；从发现、肿瘤前瞻性分型及有针对性的规划实验，到测验其按捺剂及患者获得阳性成果均如此。

克唑替尼是一种按捺 ALK、MET 及 ROS 酪氨酸激酶的口服小分子按捺剂，2011 年仅完结 I/II 期实验，发现在此前未医治过的患者中有用率极佳，FDA 就同意了其上市。终究成果证明，无发展生计为 9.7 个月；总生计中位数的数据还没发布，但 ALK 阳性 NSCLC 患者回忆性剖析的数据标明，使用克唑替尼具有相关的生计获益。

值得留意的是，ALK 阳性自身并非有利的预后要素，由于不医治的患者预后和一般的 NSCLC 患者预后相同差。

现已证明克唑替尼用于此前曾承受过含铂二联化疗患者时，要比二线化疗有优越性。克唑替尼医治者的无发展生计为 7.7 个月，而培美曲塞或多西紫杉醇化疗者为 3.0 个月。总生计无差异，或许是由于具有很多搅扰要素、且对生计的随访缺少所造成的。

克唑替尼的不良效果相对轻，首要是轻度视觉妨碍（亮光感、视物含糊）及胃肠道副效果。16% 的患者可见肝脏转氨酶升高较明显，一例发展为致死性肝功用衰竭。间质性肺病可见于 2% 的患者，2 例逝世。整体而言，克唑替尼医治的患者症状减轻及日子质量改进要更好一些。

III 期实验 PROFILE1014 正在对克唑替尼用作未经医治患者的一线医治和铂类-培美曲塞化疗进行比较，现在现已完结了患者入组。近期有望出成果，假如成果阳性，则会夯实克唑替尼用作 ALK 阳性 NSCLC 患者医治金规范这一建议。

如 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂相同，ALK 重排 NSCLC 患者使用克唑替尼也会呈现耐药性。这方面现已发现了有多种机制，如 ALK 扩增，EGFR/HER2、HER2 和 HER3 的上调，cKIT 扩增，包含 L1196M 在内（好像 EGFR 中的 T790M）的多种 ALK 骤变。

关于克唑替尼耐药的患者，现已有一项 I 期实验标明，二代 ALK 按捺剂色瑞替尼（LDK378）的总有用率为 56%。比较克唑替尼来说，其对 ALK 的按捺效果高达 20 倍，且有望战胜 L1196M 骤变。特别受鼓动的是，用于具有多种已知耐药机制、以及无清晰骤变的患者时，其有用率也近似。

其他相似的二代 ALK 按捺剂如 alectinib，正在研讨中；但如 EGFR 时相同，未来有望找到一种战胜 ALK 耐药的合理计划。

NSCLC 中的 K-RAS 骤变

K-RAS（Kirsten 大鼠肉瘤 2 病毒致癌基因宗族）归于 GTP 酶宗族成员，可经多种酪氨酸激酶（如 EGFR 及 MET）转化成长信号（图 2）。KRAS 活性骤变导致构成性信号通路传导，存在于约 30% 的腺癌及 4% 的鳞癌。KRAS 骤变更多见于白人、此前或现在吸烟者，且与 EGFR 或 ALK 骤变互不共存，且与预后较差、对 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂化疗耐药有关。

尽管 KRAS 是 NSCLC 中最早了解的致癌性驱动基因，但有用的靶点仍是医治中的应战。用 salirasib 直接发挥 RAS 按捺效果没能成功，因而现在在测验新的计划以按捺 RAS/RAF/MEK/ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下流分子。其他还有针对 KRAS 骤变细胞中升高的热休克蛋白（HSP90）的计划。

最近，针对发展期 KRAS 骤变 NSCLC 患者进行的 II 期实验中，MEK1/MEK2 按捺剂司美替尼与多西紫杉醇合用时具有无发展生计获益。现在正在与 AKT 按捺剂联合进行临床前实验的基础上进行验证性 III 期实验，实验名称为 SELECT-1。

NSCLC 中的 MET 扩增

间质上皮转化（MET）因子的扩增可见于约 5% 的肺腺癌，并导致其基因产品-肝细胞成长因子受体（HGFR）的过表达，该受体参加了细胞增殖、迁徙、滋润及搬运。按捺 MET/HGFR 介导细胞成长有多种战略，如 HGF 拮抗剂、抗 HGFR 单克隆抗体、抗 MET 单克隆抗体、MET 酪氨酸激酶按捺剂如 tivantinib、cabozantinib，当然还有克唑替尼。

MET 及 EGFR 关于细胞的成长好像具有协同效果，且 MET 扩增也是 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂获得性耐药的第二常见原因。在此考虑下，别离用厄洛替尼及 tivantinib 两层按捺 EGFR 及 MET，II 期实验数据标明关于 KRAS 骤变者具有无发展获益，因而全球性 III 期实验 MARQUEE 在非鳞的非小细胞肺癌中进行了测验。

II 期实验中，针对 MET 的单克隆抗体 onartuzumab 也体现出了有潜力的成果，因而在 MetLung 实验中关于 MET 阳性 NSCLC 结合厄洛替尼进行了 III 期实验。

尽管上述前期实验的成果令人满意，但用 MET 酪氨酸激酶及 MET 单克隆抗体的验证性实验仍得出了让人绝望的成果，现已有两项 III 期研讨提早停止了。MARQUEE 在 2012 年年底停止了，原因是中期剖析发现对总生计这个首要方针无效。MetLung 也由于无效而提早停止了。

风趣的是，2013 年欧洲肿瘤大会上展示了 MARQUEE 亚组剖析的成果，标明 MET 免疫组化强阳性的肿瘤中具有无发展生计和总生计获益。未来针对 MET 按捺，好像需求愈加清晰的猜测性生物符号，以加强对患者的挑选。

NSCLC 中的 ROS1 重排

ROS1 重排是 2007 年才发现的，约 1-2% 的非小细胞肺癌患者具有不同的 ROS1 交融亚型。尽管其在人类安排中的功用还不知道，但在正常肺安排中表达最高。与其他受体酪氨酸激酶相同，ROS1 效果于多个下流通路，如 RAS/RAF/MEK 或 MAPK、JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR 通路（图 2）。

ROS 两种重排具有相同的临床表型：年青患者、不吸烟的腺癌患者。ROS1 和 ALK 间具有约 50% 的序列同源性，因而 ALK 按捺剂如克唑替尼或许确实对两种激酶均有按捺。实践上，克唑替尼在 I 期实验中现已体现出了部分活性，但一起，获得性耐药好像约束了激酶按捺剂的长时间效果。特异性 ROS1 按捺剂如 foretinib，现在正在研讨中。

NSCLC 中的 RET 交融

RET 是一种新式交融基因，触及驱动蛋白宗族成员 5B（KIF5B）及其他如 CCDC6、NCOA4、TRIM33。可见于约 1-2% 的肺腺癌，且首要为非吸烟者。现在尚无特异性 RET 按捺剂可用，但多重激酶按捺剂如凡德他尼（II 期）及克唑替尼（III 期）正在 RET 交融阳性 NSCLC 中进行研讨。

NSCLC 中的 HER2 过表达及骤变

人表皮成长因子 2（HER2/ErbB2/neu）如 EGFR/HER1 是酪氨酸激酶受体中 ErbB 宗族成员之一，可经过与其他 ErbB 受体同源或异源性二聚化而活化。

HER2 过表达可见于高达 20% 的 NSCLC，但 HER2 骤变率不高，最多 3-4%。NSCLC 中对其进行阻断的基本原理是学习了 HER2 阳性乳腺癌中的成功使用，不过，曲妥珠单抗联合化疗用于 NSCLC 的 II 期实验，迄今为止仍是阴性成果。

NSCLC 中的 BRAF 骤变

NSCLC 中 BRAF 骤变不常见，占一切病例的 5% 以下。作为 RAS/RAF/MEK/ERK 或 MAPK 通路的重要部分，BRAF 按捺好像也是合理的，特别是酪氨酸激酶按捺剂现已能够用于恶性黑色素瘤的状况下。

不过，关于具有 V600E 特异骤变者，仅约对折医治有用。现在，一项 II 期实验正在研讨 BRAF 及 MEK 按捺剂即达拉非尼和曲美替尼联合使用于 IV 期 NSCLC。

鳞状细胞癌

尽管有那么多的通路及靶向药物，但大多是用于腺癌。鳞状细胞癌的靶向医治还在研讨阶段。最近，自癌症基因组图谱中得出的关于鳞状细胞癌分子病理学相关发现现已断定了几个重要信号通路。尽管这些通路能够被按捺，但还缺少临床意义上的获益。进一步研讨，有望在不久的将来看到鳞状细胞癌靶向制剂成为实际。

磷脂酰肌醇 3 激酶（PIK3CA）通路是具有 PIK3CA 骤变及扩增、以及 PTEN 肿瘤按捺基因丢掉的鳞状细胞癌中最常见的改动之一。NSCLC 患者中正在进行 PI3K 按捺剂 buparlisib 联合化疗的 II 期实验。

成纤维细胞成长因子受体 1（FGFR1）是另一条可开发的通路，其过表达可见于高达 20% 的鳞状细胞癌，而腺癌中仅 3%。FGFR 按捺剂如布立尼布（brivanib）及其他多重激酶按捺剂均在体内实验中展示出了阳性成果，现在正在进行前期实验。

盘状结构域受体 2（DDR2）是一种酪氨酸激酶受体，可见于高达 4% 的鳞状细胞癌。DDR2 的配体是胶原，参加了细胞搬迁、增生及存活。体外及大鼠模型中，用一种靶向性针对多重酪氨酸激酶按捺剂的 BCR-抗体 1、即达沙替尼，以及针对酪氨酸激酶 Src 宗族的按捺性实验成果喜人。II 期实验阴性，但针对 DDR2 按捺的进一步研讨仍在持续。

NSCLC 中的血管生成按捺

阻断肿瘤血供及血管生成，现已成为诱人多年的方针，且在部分其他恶性肿瘤如结直肠癌、卵巢癌和宫颈癌中现已获得了部分成功。据信有多种成长因子及细胞因子参加了血管生成中的杂乱信号通路。其间要害性的两个成长因子为血管内皮成长因子（VEGF）及血小板源性成长因子（PDGF）。

有两项要害性 III 期实验证明，NSCLC 顶用抗 VEGF 单克隆抗体贝伐单抗联合规范的含铂二联化疗进行靶向性血管生成按捺是有用的。美国东部肿瘤协作组（ECOG）研讨证明仅用化疗时总生计中位数为 10.3 个月，而化疗加用贝伐单抗时为 12.3 个月。AvAil 实验标明，尽管总生计未见改进，但总有用率改进、无发展生计更长。

贝伐单抗的首要不良反响有出血、血栓栓塞、高血压。严峻出血及咯血与安排学为鳞状细胞癌、具有腐蚀现象有关，因而曾经的 II 期实验发现有致死性肺出血后，就约束了其临床仅能使用于非鳞的非小细胞肺癌。进一步在非鳞的 NSCLC 进行的 III 期实验（AVAPERL）标明，培美曲赛保持医治加用贝伐单抗或许会有所改进。

小分子酪氨酸激酶按捺剂也可用于按捺 VEGF 通路。迄今为止，已有数种多重酪氨酸激酶按捺剂的 III 期实验未能体现出生计方面的临床获益。尼达尼布（nintedanib）联合二线化疗在无发展生计方面具有极为细微的获益、但总生计无获益，估计亚组剖析将标明安排学为腺癌的患者获益最多。

一种新式的抗血管生成药称之为肿瘤血管阻断剂，在临床前实验中并未见效果。III 期实验中 vadimezan 也未见获益，现已不再进行进一步研讨了。关于抗血管生成医治来说，未来应该是进一步研讨以寻觅恰当的猜测性生物学符号。

总结

最近十年内，分子病理学的巨大进步现已使咱们对 NSCLC 潜在病理机制及明显异质性的了解有了很大发展。现在也断定了多条信号通路及导致恶性转化的致癌性驱动骤变。详细到临床实践，对肿瘤安排进行这类驱动骤变的分子检测现已成为了惯例。

现在而言，大部分肿瘤中仍未检测到驱动骤变，因而对这类患者仍为细胞毒性化疗经历性医治。关于具有已知驱动性骤变的非小细胞肺癌患者，现已体现出了明显临床获益，但获得性耐药仍常见，且为咱们拟定共同的个体化医治提出了下一个应战。

既往经历有助于咱们在靶向医治道路上的探究。比方，克唑替尼用于 ALK 阳性患者，从开端 I 期实验、到 III 期实验得到阳性成果仅用了 6 年；仅 II 期实验的数据就得到了 FDA 的同意，此刻只是四年。

未来，确诊医治学的成功、真实肿瘤个体化医治的要害，将是充分利用有限资源、经过猜测性生物标志物保证挑选出恰当的患者并使得不良效果最低。至于耐药性方面，恰当使用按捺剂、或联合使用按捺剂，一起操控不良效果最低，有望在将来完成患者生计改进。

再进一步，真实的应战将是把这些制剂运用到前期患者的医治，以真实改进这种恶性病魔的治愈率。