卵巢癌最新进展 上皮性卵巢癌最新进展

卵巢癌最新进展 上皮性卵巢癌最新进展

(原标题:卵巢癌最新进展 上皮性卵巢癌最新进展)

近来，维也纳医科大学归纳癌症中心的Stefanie Aust等对上皮性卵巢癌（EOC）生物学研讨的最新概略进行总结，并将其宣布在Wien Med Wochenschr杂志上。研讨人员要点注重了EOC的来源、杂乱的异质性和最新医治办法。别的，肿瘤微环境的效果、腹膜腔传达的高度或许性和新的分子生物学研讨成果也在本文中进行了总结。

最新的分子生物学特性将上皮性卵巢癌（EOC）作为一种高度异质性疾病，其临床特色是疾病开端时无症状，一般直到疾病晚期才被确诊出来。在曩昔的几十年里，EOC患者的死亡率计算简直没有改动。依据最新癌症计算，EOC（包含输卵管和原发性腹膜癌）成为西方国家癌症女人的第五大最常见死因，前四位是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌。

在文献中，术语“缄默沉静杀手”或“花落病”已被用于描绘EOC临床症状发病晚（“缄默沉静”）和5年死亡率高（“杀手”）的特征。但是，有研讨以为尽管症状常是非特异性的，但这些症状可在许多患者疾病的前期阶段呈现。因为疾病非特异性的进程，没有有用的挑选办法和不知道或不显着的癌前病变临床阶段的存在，75 %的患者直到疾病晚期才被确诊出来。

卵巢癌能够经过腹腔栽培、部分分散、淋巴搬运与血行搬运等途径搬运。其间腹膜搬运是最常见的传达途径，而疾病III期与32-47%的5年生计率有关。

EOC的分期

上皮性卵巢癌的分期包含手术和病理分期。2014年1月，国际妇产科联合会（FIGO）对上皮性卵巢癌分期进行修订（表1）。新的分期遭到安排病理学、免疫安排化学和分子遗传剖析开展的影响，例如高等级浆液性输卵管上皮内癌（STICs）不是在卵巢中发现的，而是在BRCA骤变基因携带者进行输卵管-卵巢切除术的输卵管内。

此外，大多数高等级浆液性上皮性卵巢癌患者处于FIGO III期，因而大多数患者被确诊为FIGO IIIC期。只要少量患者呈现腹膜后淋巴结搬运而无腹膜肿瘤分散到骨盆（10%），而这些患者有较好的预后。新的FIGO分期特别包含如表1所述的III期修订，其间IIIA1分期包含仅有腹膜后淋巴结阳性的患者。

“EOC”的来源

上皮性卵巢癌来源的相关研讨首要会集在卵巢外表上皮或皮质包容囊肿。排卵期的炎症进程与上皮性卵巢癌的来源有关。研讨人员假定与排卵有关的重复伤口导致了肿瘤改动的堆集，并对削减排卵周期的维护要素（如经产、哺乳期和口服避孕药）进行描绘。风趣的是，所谓的卵巢外表上皮好像仅仅一个单细胞间皮层而不是分解杰出的上皮细胞。腹膜间皮和卵巢外表上皮细胞结构类似，CA125和E-cadherin的表达被作为分解上皮细胞的符号物。

输卵管癌在1998年被初度报导，随后2001年宣布的研讨描绘输卵管上皮内癌与高等级浆液性EOC 密切相关。尔后，“浆液性卵巢癌前体或许来源于输卵管”这一观念被深化评论。特别是在BRCA1和BRCA2基因骤变的携带者中，“STICs”可被发现并在骤变携带者中被假定为EOC来源。关于原发性腹膜浆液性癌，输卵管上皮或许的前体效果也被描绘。

EOC来源的定论首要用于肿瘤的防备。但是，为了防止病人和医师的混杂，EOC术语仍将被沿袭。与其他上皮实体瘤如结肠癌和宫颈癌比较，EOC来源更难以辨认。跟着分子技能的不断进步，咱们开端了解EOC或许不再仅仅一种疾病，而是不同疾病的总和。

EOC的异质性

咱们需求深化了解上皮性卵巢癌的天然史，但上皮性卵巢癌的异质性是杂乱的。术语“卵巢”癌描绘了多种肿瘤类型以及多重潜在的分子生物学、来源和预后。EOC总结了多种安排学亚型，传统上被界说为浆液性、粘液性、通明细胞、子宫内膜和混合性，其间超越70 %的EOC为浆液性。

在2004，上皮性卵巢癌被分为两种不同的潜在机制。特别是肿瘤细胞的分解、骤变状况和安排学有助于差异I型（首要是低等级浆液性肿瘤，以及子宫内膜样和粘液性癌，包含KRAS、BRAF、ERBB2、CTNNB1、PIK3CA、PTEN和PPP2R1A基因骤变）和II型（低分解、侵略性更高的浆液性肿瘤、TP53高频率骤变）肿瘤。需求进一步指出的是，I型肿瘤还应独自考虑不同的发病机制及病理。Shih and Kurman的分类办法已被100余篇文章引证，对卵巢癌的研讨有着深远影响。

2011，癌症基因组图谱研讨网发布了卵巢癌完好的基因组剖析。该剖析将高等级浆液性EOC细分为四种分子亚型：免疫反响型、分解型、增殖型和间质型。澳大利亚有关卵巢癌的研讨对超越300例高等级浆液性EOC样本的基因表达进行剖析，断定了不同临床效果的分子亚型。

2009，Yoshihara等描绘了包含112个基因的基因特征，将浆液性EOC样本细分为两个亚型。这个特征来自于8个FIGO I期肿瘤和35个FIGO III/IV期肿瘤的比较。风趣的是，一个非负矩阵分解剖析显现出两个安稳的集群，一个由8个FIGO I肿瘤和别的14个III/IV期肿瘤组成；另一个由其他21个III/IV期肿瘤组成。与14个III/IV期肿瘤比较，这21个肿瘤的可治好性、无开展生计期和全体存活率显着下降。

最近，研讨人员又在194个EOC样本中成功验证了这种分类办法。这些样本被分为两个亚型，包含95个（1型）和99个（2型）肿瘤。9个FIGO II期肿瘤被分为1型。2型（54 %晚期肿瘤）与腹膜搬运癌和非最佳切除有关。单要素剖析和相关的临床病理参数校对模型显现，浆液性和非浆液性的安排学亚型的2型肿瘤患者全体生计状况较差。风趣的是，关于全体生计而言，分子类型和腹膜搬运是两个最重要的独立猜测要素。

EOC的异质性和肿瘤的I型、II型或高等级浆液性癌（70 %）与其他类型的分类着重了开发一个对一切类型灵敏的挑选试验的困难性。特别是高等级浆液性EOC简直不能被约束卵巢的确诊时刻，咱们需求进一步的研讨来进步EOC的确诊。

不幸的是，尽管卵巢癌病因的相关常识不断添加以及手术和化疗计划的不断改进，但在曩昔30年中EOC的死亡率只要细微的改动。许多研讨一向会集在卵巢癌的前期检测、挑选和猜测方面。因而，因为挑选测验没有满足的灵敏性，无法在疾病前期发现疾病而被约束运用。假如各种查看的测验不能进步医治环境，咱们就需求区别有着不同预后的患者。因而，在新的适用于临床预后目标的协助下，实践的医治计划或许会改动。

现在的医治

晚期上皮性卵巢癌的初始规范化医治是最大极限的肿瘤细胞减灭术以及术后顺铂和紫杉醇为主的联合化疗计划。肿瘤细胞减灭术的意图是尽或许去除肿块，患者应在有经历的肿瘤细胞减灭手术中心承受医治。肿瘤细胞减灭术后剩余肿瘤是否存在是卵巢癌患者最重要的临床预后要素之一，而外科手术的意图是没有肉眼可见的残留肿瘤。

与存在残留肿瘤安排的患者比较，无剩余肿瘤的患者有较好的成果。假如因为患者的一般状况导致前期手术无法进行，或因为术前腹腔镜评价的主张，临床医师或许会引荐新辅佐化疗（NACT）的开端医治。晚期EOC患者完好、最佳的肿瘤细胞减灭术的预后含义着重可治好的重要性。但是，在手术之前猜测肿瘤的分散和可切除性是一大应战。

现在，肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗是被挑选的卵巢癌患者的医治挑选。腹腔化疗在临床上已被使用了几十年，但其临床效果没有彻底断定。热疗的直接细胞毒性效果能够进步整个腹膜外表的露出。现在，规划杰出的临床试验并不主张患者运用腹腔热灌注化疗。

而大多数疾病晚期患者好像对规范的医治计划灵敏，其间超越25 %的患者在开端医治后6个月复发。因而，研讨人员置疑这些患者是否能都从这个医治计划中获益。因为顺铂和紫杉类的高耐药率，晚期上皮性卵巢癌的5年复发率约为70 %。总归，因为疾病晚期和化疗耐药性的开展，一切患者的均匀生计率只要4.5年。

因而，咱们需求研讨出新的医治办法。分子生物学研讨的不断进步对上皮性卵巢癌的靶向医治越来越感兴趣。与细胞毒性药物不同，靶向医治能影响肿瘤细胞、周围基质、肿瘤血管或癌细胞内相关的细胞信号传导机制。

新的医治办法

尽管，分子靶向药物在短时刻内不或许替代现有的辅佐医治办法，但有几个药物有期望与现有的毒性药物结合。上皮性卵巢癌的微环境作为“医治的靶点“最近才开端在临床研讨中得到解决。

研讨人员也在上皮性卵巢癌中研讨按捺血管生成的药物。有研讨发现，血管内皮细胞成长因子（VEGF）在卵巢癌中过度表达，并与顺铂耐药性的添加有关。贝伐单抗能靶向效果于VEGF-A的活性办法，然后按捺血管生成和肿瘤的成长，按捺搬运分散。两大III期临床试验──妇科肿瘤学组218（GOG-218）和国际卵巢肿瘤协作组7（ICON7）证明承受贝伐单抗和规范一线化疗患者的无开展生计期添加。

1971年，Folkman在the New England Journal of Medicine杂志上提出肿瘤成长依赖于血管生成以及按捺血管生成或许成为一种新的医治办法。

表皮成长因子受体和/或人类表皮成长因子受体2按捺剂，雷帕霉素靶向按捺剂，聚（ADP-核糖）聚合酶按捺剂，和几个分子（如组蛋白去乙酰化酶、蛋白酶、整合素、蛋白激酶C家庭成员、上皮细胞粘附分子（EpCAM）和CD44）已被评价为卵巢癌医治的新靶点。现在新药的使用规模正在被查询，其间血管生成按捺剂好像供给了最有期望的成果。

在上皮性卵巢癌中，肿瘤细胞和周围的肿瘤微环境间的动态联系是开展的需求，区别EOC的实质和炎性细胞高丰度为新的生物符号物和医治靶点的研讨供给了更多时机。

影响预后的要素

依据文献资料，仅把临床生物学要素作为预后目标是不行的。尽管许多预后标志物已被发布，但只要少量使用于临床实践。现在，有用的预后要素包含初度手术中断定的FIGO分期、肿瘤细胞减灭术后剩余肿瘤的存在和规模、安排学、年纪、一般状况和分解程度（1 级=高分解，2级=中度分解，3级=低分解）。

这些要素被划分为肿瘤的相关参数（如分期、安排学类型和分级），患者的相关参数（如年纪和一般状况）以及终究医治的相关参数（如肿瘤细胞减灭术后剩余肿瘤的最大直径）。更多牢靠的预后标志物能够进步医治的挑选，辅导临床医师进行有针对性的医治。

肿瘤微环境

在预后标志物的研讨范畴，免疫细胞滋润现已得到注重。肿瘤微环境、侵袭性肿瘤细胞持续性的宿主反响以及免疫细胞滋润的存在和影响是影响卵巢癌肿瘤细胞增殖和分散的重要要素。肿瘤滋润性淋巴细胞常常在宿主抗肿瘤免疫反响的肿瘤安排存在。多个研讨评价了在不同类型的肿瘤中宿主淋巴细胞临床成果的预后价值。

关于很多癌症自身，肿瘤滋润性免疫细胞对生计影响的相关数据是不共同的。Gooden等总结发现，大多数研讨显现生计优势与肿瘤滋润淋巴细胞CD3+和CD8+的存在有关。但是，也有研讨以为CD3+和CD8+ T淋巴细胞无显着的预后价值或CD8+细胞滋润患者的全体存活较差。例如，在乳腺癌中，有研讨显现CD8+ T细胞与较好的生计状况有关。而也有研讨以为CD8 +细胞对患者的生计没有显着影响或CD8和CD4表达高的患者预后较差。

在上皮性卵巢癌，瘤内CD3+淋巴细胞与生计率的进步有关。但是，在一些研讨中，CD3+细胞数量较高的患者预后较好并没有得到证明。特别是呈现在肿瘤上皮细胞中的T淋巴细胞亚群（如细胞毒性T淋巴细胞（CD8+））在抗肿瘤活性和生计上起首要效果，而呈现在间质中的CD8 +细胞与生计状况的改进无关。

因而，CD8+细胞滋润的密度好像是一个重要的预后目标，尤其是关于承受肿瘤细胞减灭术后有残留肿瘤存在的患者。但是，为了更了解体内的免疫活性，量化滋润性免疫细胞的进一步研讨是重要的。不同免疫细胞亚群份额的详细剖析将有助于了解免疫细胞滋润对肿瘤预后的影响。安排芯片被逐步使用于肿瘤滋润性免疫细胞预后相关性的研讨中。

EOC中倒置的国际

最近，研讨人员剖析了三个要素（CCNE1基因的表达和扩增，TRAP1蛋白的表达以及pfak-y397的丰度）。与其他肿瘤自身或体外试验揣度的数据比较，这三个已知的致癌基因对EOC全体生计有着显着而又独立的影响。因为CCNE1，CCNE2基因编码的Cyclin E是细胞分裂中G1期到S期过度的首要调节器，因而在许多癌症中被称为癌基因。

25%的患者能够发现CCNE1的扩增，它与基因的表达显着相关，但对效果无影响。关于FIGO III/IV期浆液性EOC患者杰出的全体存活率，CCNE1基因的高表达（无论是因为基因扩增或其他监管机制）是一个显着而又独立的猜测要素。

肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）的高表达能使细胞免受凋亡和氧化应激，因而它被以为是一种癌基因并与化疗耐药有关。55%的浆液性上皮性卵巢癌发现TRAP1高表达，TRAP1与ER的表达和杰出的化疗反响有关，对总生计率有着独立而又活跃的影响。经过对EOC潜在医治靶点─粘附斑激酶（FAK）的磷酸化、活化和转位剖析，研讨人员得到了一个争议的成果：尽管pfak-y397的高丰度与淋巴结远处搬运有关，但一起也是改进总生计率的独立相关要素。

研讨人员估测，与其它癌症体内或体外的数据比较，上皮性卵巢癌癌基因不寻常的特色是因为EOC特别的临床体现与生物学特性：肿瘤成长“搬运”（肿瘤分散）发作在高度缺氧的腹膜腔，血液搬运是在EOC中有较小的相关性。与经过血液循环（或淋巴）体系搬运的肿瘤细胞比较，这种微环境中的肿瘤细胞具有不同的特性。与间皮细胞共同的腹膜一般对肿瘤细胞栽培耐药。肿瘤细胞有必要战胜这种条件。因而，Stefanie Aust等估测部分免疫体系在这一进程中起着重要效果。

EOC中腹膜的效果

无论是外部日益巨大的植入物仍是充满性粟巨细的腹膜搬运癌，卵巢癌生物学和解剖学的传达是以腹膜腔高潜力的传达为特征。腹膜浆膜层是衬于腹、盆壁和腹、盆腔器官外表的薄而润滑的双侧浆膜。腹膜分散是由脱落的肿瘤细胞经过腹腔液和腹水从盆腔向上腹部搬运。循环体系的远处搬运不是常常发作，所以不是这种肿瘤的首要问题。患者首要死因是复发以及腹腔肿瘤成长的并发症。

腹膜搬运癌是肿瘤晚期或复发的一种常见体现。在上皮性卵巢癌中，腹膜搬运癌呈现多种形状特征，包含小结节病变、网膜上结节、肝外表扇形压迹和肠系膜脂肪安排侵袭。为了对EOC患者进行FIGO分期，骨盆分散、囊外增加以及腹膜栽培病灶的巨细和方位在医治前需求被清晰。与腹膜充满性病变（如腹膜癌病）的患者比较，肿瘤局限于卵巢或腹膜简直没有栽培的患者预后较好。

肿瘤细胞的栽培和侵袭取决于肿瘤与腹膜细胞间的蛋白质相互效果以及非蛋白要素。但是，腹膜肿瘤传达不同办法的分子机制和免疫进程仍有待充沛说明。

定论

EOC生物学改动的进程对临床研讨有着全面影响。针对有丝分裂的化疗不能消除一切肿瘤细胞，尤其是在细胞周期阻滞或低增生期间。残留的肿瘤细胞有促进肿瘤成长的才能。因而，EOC医治越来越注重个性化、有针对性的医治办法以及新颖有特色的生物学靶点。此外，新的分子预后符号物能够将上皮性卵巢癌患者分入有不同医治需求的亚组。这些潜在的医治办法和预后标志物还需求进一步的研讨来说明EOC背面的生物学机制。