非小细胞肺癌能治愈吗 非小细胞肺癌的免疫治疗

(原标题:非小细胞肺癌能治愈吗 非小细胞肺癌的免疫治疗)

布景

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊肺癌患者到达160万，肺癌一起也是癌症患者逝世的首要病因，每年有140万的人口死于肺癌。

针对易感基因EGFR呈现变异和其他的致癌基因的激活的医治可以使得较晚期的NSCLC患者的取得较好的效果，但这些疗法并不能改进患者的生计率，研讨学者们仍在继续寻觅新式的医治办法。

肿瘤的发作不仅仅是因为癌细胞的本身的特性，其与免疫系统之间的彼此效果也起着重要效果。临床上用于癌症医治的免疫疗法较多，如Sipuleucel-T  （一种按捺前列腺癌细胞搬运的疫苗），伊匹单抗和白介素-2(IL-2)(医治晚期黑色素瘤)，白介素-2(IL-2)（医治肾细胞癌）。

但因为选用BCG、白介素-2(IL-2)和干扰素医治的效果欠安，NSCLC曾一度被以为是无免疫活性的肿瘤。可是，跟着新一代癌症疫苗和免疫调理剂的成功研制，NSCLC的免疫医治再次引起的我们的爱好。

虽然在前期的研讨中看到了疫苗医治的远景，但许多III期临床实验的效果却并不抱负。在当地技能抢先的医疗机构中进行的Tecemotide（START 研讨）和belagenpumatucel-L  （STOP 研讨），以及辅佐医疗机构中进行的研讨提示均无医治效果。

因为基因和表观遗传学的差异，癌细胞抗原的表达不同于宿主细胞抗原表达。免疫系统铲除癌细胞的第一步就是可以辨认肿瘤细胞。随后，肿瘤细胞抗原提呈到T细胞，使得T细胞激活，终究杀灭肿瘤细胞。T细胞介导的免疫反响遭到激活和按捺信号的双向调理。

免疫协同影响分子包含CD28，CD137,糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子（TNF）受体（GITR）和OX-40。负向调理分子，免疫检查点分子可以防止免疫反响的过度激活。检查点分子（协同按捺分子）包含细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），程序化逝世1（PD-1），TIM3，淋巴细胞激活基因3（LAG3）和杀伤细胞免疫球蛋白受体（KIR）。

正常的生理情况下，这些免疫检查点可以维护机体免于本身免疫和炎症的损伤。在肿瘤状态下，这些免疫检查点蛋白无法正常发挥功用，然后引起肿瘤耐受，终究使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。

以这些分子为靶点，选用抗体进行免疫调理的研讨越来越多，而且部分取得了可喜的效果。来自新加坡国立大学肿瘤研讨所的Raghav  Sundar博士等对协同影响分子和协同按捺分子调理机体对肿瘤的免疫反响，和近期的研制的医治办法进行一总述，并近期宣布在Lung Cancer杂志上。

2.协同按捺干涉

2.1 CTLA4

抗原提呈细胞（APC）上的首要安排相容性复合体和APCs结合的B7分子与T细胞上的CD28受体结合将抗原提呈到T细胞受体（TCR），进而激活CD4和CD8T细胞。B7有两个配体亚型，为B7.1或CD80和B7.2或CD86。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）相同能与B7结合，与CD28竞争性效果，发挥按捺效应。

CTLA4与B7结合后，开释可以使得T细胞从头转变为按捺性T细胞的信号分子。在T细胞激活后才干上调CTL4分子，这种效应只要在天真T细胞中才干检测得到。CTLA4还能削减IL2的生成、IL2受体表达和直接按捺TCR信号分子的效果。CTLA4的激活可引起抗原特异性T细胞的外周耐受。

CTLA4敲除小鼠呈现了显着和致死性的淋巴细胞滋润，标明CTLA4在按捺T细胞活性中发挥着重要效果。CTLA-4的表达不仅仅存在于T淋巴细胞，研讨者还在51-87%的病例的NSCLC肿瘤细胞中检测到NSCLC的表达。

其间的一项研讨标明CTLA4与非鳞状上皮安排相关，但与整体生计率无关。但在另一项研讨中CTLA4肿瘤的表达与年迈和肿瘤低分解相关。

按捺CTLA4所带来的抗肿瘤效应是经过减轻对CD28/B7T细胞活性的按捺而得以完结的。一起还会引起Tregs削减，终究引起机体对对肿瘤相关抗原快速发作免疫应对。CTLA4按捺剂，Ipilimumab，被以为是晚期黑色素瘤的有用医治手法，现在的研讨将其运用在NSCLC的医治之中。

Ipilimumab为人单克隆抗体，可与CTLA4相结合，因而，CTLA4可以防止其与相应的配体结合，并减轻对CD28/B7T细胞活性的按捺。CTLA4的按捺可以引起机体对肿瘤相关抗原发生快速的免疫应对。

在一项随机的II期临床实验中，晚期的NSCLC患者被随机分入3个不同的医治组。一切的医治组均承受6轮的紫杉醇和卡铂化疗。

第1组（前期运用组）患者在第1-4轮化疗的第1天期间承受ipilimumab医治，在最终2轮化疗则改为联用安慰剂医治。第2组（推迟运用组）在头两轮化疗中联用安慰剂，而在第3-6轮化疗的第1天选用ipilimumab医治。第3组（对照组）则仅承受联合安慰剂医治。前两组患者完结化疗后，仍然每12周承受1次ipilimumab，直到病况呈现发展。

将免疫相关应对规范考虑在内免疫相关的无发展生计率（irPFS）为该研讨的首要研讨结尾。在推迟运用组中，irPFS为5.7 VS 4.6个月，而在前期运用组中，irPFS则未见改进。在推迟运用组中，OS的改进无统计学含义。虽然无统计学含义，但鳞状细胞癌患者的OS更长。

该疗法的副反响为皮疹、瘙痒和腹泻。前期运用组3/4级irAE的份额为20%，晚期运用组为15%，而对照组为6%。因ipilimumab引起的中毒性表皮坏死溶解症逝世1例。

一项针对NSCLC中的鳞癌大型的III期临床实验正在进行中。Ipilimumab联用EGFR和ALK酪氨酸激酶按捺剂的研讨也在进行中。一起也有研讨在讨论ipilimumab在小细胞肺癌中的效果。

Tremelimumab，与ipilimumab相似的单克隆抗体正处于预医治的晚期NSCLC患者的II期临床实验阶段。一切患者均在承受了4轮的铂类化疗之后被研讨者分入两个医治组，即Tremelimumab组和最好的保持疗法组。ORR为5%，PFS两组无差异。

2.2 PD-1

CD4和CD8淋巴细胞，Tregs，B淋巴细胞和NK细胞上均表达PD-1受体。已知的PD-1的配体包含PD-L1（或CD274，B7-H1）和PD-L2(CD273，B7-DC)。PD-1与PD-L1或PD-L2会引起细胞因子的生成削减，削减细胞增殖和细胞溶解。在多种肿瘤中，肿瘤滋润T淋巴细胞（TILs）的PD-1的表达上调，可是许多肿瘤的PD-L1表达也增多。

因而可以估测其机制为肿瘤细胞可以诱导T细胞失能，防止APCs提呈可以辨认肿瘤的肿瘤抗原。PD-1拮抗剂包含PD-L1抗体，如nivolumab，lambrolizumab和pidilizumab，以及交融蛋白AMP-224。

Nivolumab为彻底的人IgG4单克隆抗体，尚无可检测的依靠细胞毒性的抗体（ADCC）。

在晚期实性肿瘤的I期临床研讨中，每两周添加一次的nivolumab的用量，共医治12轮（2年）。在NSCLC行列研讨中（n=129），大部分患者均曾承受了屡次的化疗，其间55%的患者至少承受过3种医治计划。

中位数反响阶段（74周）时的ORR为17%。中位数生计率为9.9个月，1年和2年生计率分别为42%和24%。中位数PFS仅为2.3个月。

Nivolumab的整体耐受性杰出，皮肤毒性（20%），胃肠反响（15%），肺部症状（9%）为最常见的不良事情。与ilipmumab比较，Nivolumab的胃肠道毒性发作率低。呈现肺炎的患者有2例逝世。

对63/129例患者进行了PD-L1表达的生物符号物剖析，若至少5%的肿瘤细胞免疫组化染色可见PD-L1表达则为PD-L1阳性，PD-L1的阳性率为43%。PD-L1阳性患者和PD-L1阴性患者的ORR分别为16%和13%，标明在经过医治的研讨组中，长时刻寄存的的肿瘤安排并不适于检测PD-L1的表达。

将nivolumab和紫杉醇医治NSCLC的鳞癌或NSCLC的非鳞癌的效果进行比较III期临床实验的入组现已完结，效果也行将公布于众。

Lambrolizumab是以PD-1为靶点的单克隆抗体，在黑色素瘤的医治中具有抗肿瘤的活性。某项以NSCLC患者为研讨目标的I期临床实验发现，选用Lambrolizumab医治的中位数生计时刻为51周，选用免疫相关的应对规范断定的部分有用率为25%。常见的不良事情为乏力、皮疹和瘙痒，1例患者呈现肺炎，1例呈现肺水肿。

在肿瘤符号物检测的研讨中，选用医治前取得的新鲜的肿瘤安排进行免疫组化染色得到的肿瘤细胞上的PD-L1表达猜测医治反响，PD-L1阳性和PD-L1阴性的ORR分别为67%和4%。根据上述效果，一项比较lambrolizumab和紫杉醇对PD-L1阳性的晚期NSCLC患者效果的随机的II/III期临床实验现已展开。

2.3 PD-L1

程序性逝世受体配体1（PD-L1，B7-H1）,为PD-1的配体，归于B7超宗族的一员，参加免疫应对的负性调理。T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞可表达PD-L1，在包含NSCLC在内的许多实性肿瘤中，PD-L1的表达上调。

因为细胞因子，如IL-4、IL-10、INF-а、-B或-γ，的诱导，PD-L1会激活T细胞上的PD-1，而且下调T细胞效应器的功用，一起是肿瘤细胞得以侵入宿主免疫监控的机制之一。27-57.5%的NSCLC细胞表达PD-L1，而且PD-L1存在于细胞膜和/或细胞浆中。在肉瘤样NSCLC中，PD-L1的表达份额为69%，远高于一般NSCLC的27%。

PD-L1对预后的影响尚不清楚，各种效果之间彼此对立。效果的差异可归因于不同研讨中检测PD-L1表达和对其进行评分的办法学存在差异。有研讨以为，PD-L1的表达与肿瘤的血管侵略和高分解有关，但不能改进无复发作存率。

PD-L1表达与巨噬细胞和树突状细胞的增多和炎症滋润程度添加有关。与之相反的是，有研讨发现PD-L1的表达与TILs呈负相关。

在安排学上，PD-L1的表达与鳞癌相关，但有一项研讨标明腺癌也与之相关。某项研讨发现PD-L1的表达与EGFR/KRAS骤变或ALK重排无关。考虑到PD-L1在肺癌中所起的重要效果，按捺PD-L1成为了有远景的医治办法。现在在研的PD-L1按捺剂包含单抗MPDL3280A,BMS-936559，MEDI4736和MSB0010718C。

在某项I期临床研讨中，BMS-936559对实性肿瘤的医治中，医治NSCLC的ORR为10%，18%的患者阅历了至少24周的病况稳定时。但因为花费巨大,BMS-936559的研制被逼中止。

MPDL3280A为组成的IgG抗PD-L1抗体，含有调整后的Fc结构域，然后防止其他细胞因抗体依靠的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效果而表达PD-L1。

在MPDL3280A的I期临床研讨中，医治曾承受医治的晚期NSCLC患者的ORR为24%，24周PFS为46%。患者肿瘤表达PD-L1阳性和阴性的ORR分别为100%和15%。既往/现正吸烟者的ORR为25%，而非吸烟者为16%。

MEDI4736，与MPDL3280A相似，均为组成的含有一个三级骤变的Fc结构域，然后防止Fc介导的ADCC。以往医治实性肿瘤患者的I期临床研讨标明，其在包含NSCLC在内的不同肿瘤中的临床活性和疾病稳定时的时长均无剂量约束毒性，无3-4级医治相关不良事情。

2.4 TIM3

与其他免疫检查点分子不同的是，TIM3并非在一切T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅佐T细胞1（Th1）和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参加协同按捺效果。在由其配体galectin-9激活后，TIM3会按捺效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键效果。

在黑色素瘤患者中，可检测到TIM3与PD-1共表达；这一共表达标明肿瘤中CD8+T细胞的很多损耗。在NSCLC患者中，仅CD4+和CD8+的TILs中的TIM3表达上调，外周血T细胞不呈现这一改变。CD4+T细胞中TIM-3的表达与淋巴结搬运和肺癌晚期相关。

某项临床前研讨标明，在部分实性肿瘤的医治中，联合按捺TIM3和PD-1的效果优于独自按捺疗法。

2.5 LAG3

淋巴细胞激活基因3(LAG3)为激活的T细胞、Tregs、树突状T细胞和NK细胞上表达的协同按捺受体。LAG3何为CD4相关蛋白，与II型首要安排兼容性复合物（MHC）介乎额，按捺T细胞增殖，然后导致肿瘤侵略。在二氧化硅介导的动物模型肺部炎症可观察到LAG3基因表达上调。

LAG3单克隆抗体医治晚期实体肿瘤的BMS-986016的I期临床研讨正在进行中。

2.6 KIR

KIR作为NK细胞宗族的调理物，近期成为了多种肿瘤免疫医治的新靶点。KIR对NK细胞效应器功用起负性调理效果。按捺KIR会引起NK细胞的抗肿瘤活性。Lirilumab为与KIR2DL1-2和3受体结合的抗体，可引起NK细胞介导的细胞杀伤。NSCLC患者KIR2DL1共表达的增多已见报导，这一现象会下降NK细胞的功用。

两个针对Lirilumab联合ipilimumab和nivolumab医治NSCLC的I期临床研讨正在研讨傍边。

2.7BTLA和A2AR

协同按捺受体B和T淋巴细胞弱化子（BTLA）在自体免疫中的效果和其配体与淋巴瘤生成相关的疱疹病毒进入介质（HVEM）已被研讨。A2A腺苷受体（A2AR）为G蛋白耦联受体，可与腺苷结合，对MAPK激酶通路有调理效果。现在尚无这些分子在肺癌中的研讨。

3.协同影响干涉

3.1 OX40

OX-40（CD134，TNFRSF4肿瘤坏死因子受体超宗族，成员4）为炎症部位激活的T细胞中呈现的协同影响分子，可调理抗原特异性T细胞增殖，存活和细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ生成。OX40的免疫活性信号通路使得其成为了新式的免疫医治靶点。

临床前研讨标明，OX40拮抗剂在医治黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、肉瘤、肾癌和前列腺癌中具有抗肿瘤活性。

在I期临床研讨中，实体瘤患者选用三种不同剂量的同一种鼠类抗人OX40抗体进行一轮医治。发现毒性尚可忍耐，包含乏力、发热/寒战、一过性淋巴细胞削减、和轻度皮疹。31例患者中的12例呈现肿瘤缩小，体液免疫和细胞免疫都得到了增强。可检测到高水平的人抗小鼠抗体，因而，人OX40拮抗剂的研制变得很有必要。

对乳腺癌和前列腺癌患者选用OX40拮抗剂联合放疗的医治办法的研讨正在进行中。

3.2 CD137

CD137（4-1BB）是肿瘤坏死因子（TNF）受体超宗族中的诱导型T细胞外表分子。与其受体CD137L相结合，协同影响CD4和CD8细胞。Treg、激活的NK细胞均表达CD137。Urelumab（BMS663513）为CD137的拮抗剂，现已用于I/II期临床实验，均发现虽然具有严峻的肝毒性，但仍具有抗肿瘤活性。

虽然如此，运用Urelumab医治NSCLC的实验已被中止。

3.3 GITR

糖皮质激素样诱导的TNF受体（GITR）为TNF受体超宗族的一员。GITR作为CD4+和CD8+天真T细胞的协同影响分子，会引起T细胞增殖和提高效应器的功用。GITR可见于Treg、效应T细胞、B细胞、NK细胞和激活的树突状细胞。TRX518，单克隆抗体GITR拮抗剂，现在正处于I期临床研讨中。

3.4 CD40，CD28，CD27和ICOS

CD40A是肿瘤坏死因子超宗族的医院，参加细胞分解，存活和凋亡。临床前期研讨效果标明，抗CD40抗体或许可以按捺肿瘤成长和搬运。CD27是另一种T细胞的影响性受体，相同起着拮抗效果，现在正处于I期临床研讨中。诱导型T细胞协同影响因子（ICOS）为与CD28相关的T细胞协同影响因子。

TGN1412，为CD28的抗体，因其毒性过强，一切该类药物的研讨均被中止。

4. 联合医治

联合医治的意图在于一起瞄准多种肿瘤发作通路进行抗肿瘤医治。包含联用不同效果机制和不同毒理特性的细胞毒性化疗药物来杀死肿瘤细胞。NSCLC的一线医治药物为铂类。跟着跟着分子靶向医治NSCLC的呈现，联合用药走进了人们的视界。

某些靶向医治和化疗联用联合用药能使患者获益，某些联合用药却会对患者带来巨大损伤。某些单药被以为有医治效果，但联合起来运用却并不能改进患者的生计率，这些现象仍有待进一步的研讨进行清晰。

CTL4按捺剂与化疗药物联用的III期临床研讨的重视要点为ipilimumab在和紫杉醇以及卡铂联用医治鳞癌NSCLC中的效果。Nivolumab和Ipilimumab与KIR按捺剂联用，nivolumab与多种化疗药物和靶向医治药物联用均已在前文描绘。

不同免疫按捺剂的联用相同引起了我们的爱好，而且现已处于测验阶段。在选用自体肿瘤细胞组成的排泄GM-CSF进行疫苗接种后CTLA4被阻断，标明医治晚期黑色素瘤的抗肿瘤免疫医治可不伴有显着的毒性。在临床前的模型中，选用PD1和CTLA4抗体进行多种免疫检查点阻断，能使T细胞的反响性增强，削减T细胞失能。

抗肿瘤医治中，免疫医治的机遇仍有待研讨。在一项II期临床研讨中推迟运用ipilimumab较前期运用效果更佳，但原因尚不清晰。

5.猜测生物符号物

猜测性的生物符号物是很有必要的，因为在某些特定人群中，免疫调理物会引起双向调理。许多CTLA4的生物符号物都已在临床运用。淋巴细胞肯定计数的升高被以为与临床效果相关。有研讨标明ipilimumab效果和CD4+T细胞表达高水平ICOS呈正相关。

Ipilimumab医治后HLA-DR在CD4T细胞中表达增多。肿瘤滋润淋巴细胞与ipilimumab效果相关， Forkhead box P3（FOXP3）-阳性和indoleamine2,3-dioxygenase阳性患者则对CTLA4阻断疗法反响杰出。

PD-L1在不同肿瘤微环境中的表达存在差异，而且不会在某一时刻点中止表达。PD-L1的表达与肿瘤微环境中IFN-γ的呈现相关，这一点可以解说为何PD-L1的表达不能作为nivolumab效果的猜测生物符号物。在肿瘤医治范畴，猜测性生物符号物的研讨仍处于起步阶段。

6.肿瘤对免疫制剂反响的评价

现在被广泛承受的用于评价抗肿瘤医治效果的办法为RECIST规范。可是，根据RECIST，肿瘤体积增大30%或更多，即使是在医治前期，都被以为是疾病发展。但免疫医治的医治反响在RECIST所界说的疾病发展后才得以闪现。虽然肿瘤发展显着，患者仍能从免疫医治中取得临床效果，继续的SD则标明效果的保持。

根据上述说法，免疫相关的应对规范应运而生。免疫相关无发展生计（irPFS）可以阐明虽然肿瘤显着增大，但效果仍然得以保持。这一称之为“假性发展”的现象或许是因为癌周的淋巴细胞滋润或迟发的免疫应对所造成的。

7.定论

对免疫系统中肿瘤监控的知道添加有助于新的免疫制剂的研制。尤其是现在广泛以为肿瘤可以经过使协同按捺或检查点信号分子失调而侵入免疫系统。前期的对实体瘤，如NSCLC，中的CTLA4，PD-1和PD-L1按捺物等免疫检查点调理物的研讨远景光亮，会为NSCLC的医治带来新的曙光。

未来的应战包含不同免疫医治药物间的联合运用，或免疫医治药物与细胞毒性化疗药物的联合运用，分子靶向医治和放疗的联合运用，以及其在疾病前期的运用效果和猜测性生物符号物的发现。