当代健康
继发性肝癌靶向药 靶向治疗继发性耐药（1）——我们何去何从？
(原标题:继发性肝癌靶向药 靶向治疗继发性耐药（1）——我们何去何从？)
作者：林根
：林根大夫
以 EGFR-TKIs 继发性耐药为例（现已成为这一范畴的模范），咱们现在的知道和医治现状，一个是依据耐药分子机制，一个是依据肿瘤异质性的视点，如图 1 所示。实际上 ，靶向医治继发性耐药的上述两个要素并不能截然分隔，但现在临床实践的现状却是这两个要素往往是被分裂开来的。
在医治耐药过程中，实际上肿瘤异质性是一个永久主题，最近 5 年来，人们对这一方面的知道日新月异，现已积累了不少的基因组学数据。
现在，咱们都在谈 T790M 耐药的医治，由于 AZD9291 这个神药总算在国内上市了，报导的效果的确好。在许多场合，绝大多数的评论议题都是依据 T790M 耐药机制的「有与无」这一个二元论的概念。但实际上，只是依据这一个维度，许多事情或许永久无法评论清楚，由于这儿面有个重要的耐药维度「克隆进化」被剔除了。两个维度结合模型见图 2 。
假如将这一模型进一步细化考量，包含耐药形式、耐药克隆的占比以及克隆间的相互效果等等，见图 3 。这一模型能够很好的解说现在已知的杂乱的耐药现象。 举例而言：
主克隆取得耐药骤变，如 L858R 一起兼并 T790M；
亚克隆变异扩增，咱们需求理解的是，主克隆并不是永久的主克隆，「十年河东，十年河西」，肿瘤进化何曾不是如此，EGFR 骤变医治后消失的现象临床并不罕见；这个时分再针对 EGFR 途径有用吗？
不同耐药克隆的占比怎么？T790M 克隆，占比 90% 与占比 1%，AZD9291 的医医治效会相同吗？假如一个耐药克隆占比很低，您或许都不需求过多的重视它。所以呈现一个耐药分子机制，咱们很期望知道它是不是处于主导方位。
不同克隆之间的杂乱联系，L858R 与 T790M 或许就是相互拮抗，但一切的克隆间的联系都是这样吗？惋惜咱们现在知之甚少；
不同耐药分子机制是同一个克隆仍是不同克隆？医治或许差异很大，c-Met 依据文献报导，其实份额并不少，但有的 T790M 兼并 Met 扩增，单药 AZD9291 就有用，假如 T790M、C-Met 扩增是同一个克隆，这种医治会有用吗？
所以说，单纯再去评论耐药机制的有与无，或许现已很 low 了。
抱负很饱满，实际很骨感 。 实际上现在这一模型的临床落地很困难，中心的原因是咱们现有的检测技能很难精确判定肿瘤亚克隆。现有二种办法：一是临床科研中使用多病灶、多点活检，经过肿瘤分支演化模型去判别克隆，明显临床上缺少可操作性；二是使用克隆剖析、动态监测来判别克隆改动。如图 4 。但由于技能上的原因，如二代测序读长的约束、基因拷贝数改动与单核苷酸变异是否同一个克隆、血液检测的克隆占比与克隆的负荷并不是简略的线性联系等等，使用于临床还有相当大的间隔，但个人深信：技能的革新有或许带来医治形式的革命性改动。
今天漫笔，请听下回分解？ O( ∩ _ ∩ )O
