非小细胞癌能活10年吗 临床综述：转移性非小细胞肺癌老年患者的治疗

非小细胞癌能活10年吗 临床综述：转移性非小细胞肺癌老年患者的治疗

(原标题:非小细胞癌能活10年吗 临床综述：转移性非小细胞肺癌老年患者的治疗)

在晚期非小细胞肺癌患者中，70岁以上患者所占的份额正在逐日增多，这在医治决议计划拟定上提出了新的应战。这些患者不足以代表临床研讨中的受试人群，可是在该组患者集体中，所涌现出的依据越来越多。

归纳性晚年医学点评以为实践年纪并不是总和生理年纪相关，在一些典型的病史和体格查看进程中，一些重要的合并症和晚年归纳征常常会被遗失。这些合并症和由年纪所发作的生理改变会使得医治决议计划拟定进程杂乱化。

为了评论在晚年患者中进行年纪相关的点评，一起也对现有的针对70岁及以上的晚期非小细胞肺癌患者的化疗和靶向医治有关的依据进行点评。来自于美国Roswell Park肿瘤研讨机构的Boland对既往文献进行了回忆，并撰写了总述，宣布在J Gastrointest Oncol 10月的在线期刊上。

布景介绍

据估计在2005年至2036年期间，加拿大的晚年人的数量将会翻一番，全球规模内的生命预期在曩昔的40多年间持续添加。2010年在确诊的肿瘤患者中有43%为70岁以上的晚年人。因而，鉴于肿瘤发病率的显着改变，所确诊的晚年肿瘤患者的绝对数也显着添加，在加拿大国内如此，在世界规模内也是如此。

在世界规模内看来，肺癌是形成肿瘤相关逝世排名前列的病种，到2010年，肺癌是死因排行中位列第五的病种。在确诊的肺癌患者中，85%为非小细胞肺癌。

确诊的中位年纪为70岁，而且患者确诊时的年纪还在持续添加。因而，肺癌是一种“晚年病”，有70%的患者是在疾病晚期才得到确诊的，此刻规范的医治计划为全身医治。晚年是医治计划拟守时需求归入考虑的一个重要的方面，由于与年青的患者比较，对晚年患者而言，年纪添加所形成的生理改变、合并症、逝世率的改变和优先考虑关键是会发作改变的，这与医治之间或许存在杂乱的相互效果，也影响到患者的预后。

由于在临床研讨中，晚年患者并非具有代表性的集体,所以上述这些问题交杂在一次就难以猜测哪些患者会从化疗中获益以及毒性反响发作的危险要素。本总述将会评论医治晚年患者的杂乱性，以及归纳在晚期肺癌的晚年患者中化疗相关的现有依据。

生理改变

跟着年纪的添加，一系列的器官会呈现生理改变，这或许会影响化疗的安全性（详见表1）。

表1 随年纪添加所呈现的生理改变

胃血流削减、胃排空推迟会导致吸收妨碍和肠道吸收能力的减退。由于维护机制的改变（包含粘液和碳酸氢盐排泄的削减），粘膜简单遭到损害。

更重要的是，晚年患者一般会呈现肝脏体积的减小和肝脏血流的削减，这会影响药物的代谢。细胞色素P450的活性减退同样会呈现，然后导致药物相互效果的危险增高。

身体组成的改变（如脂肪的添加和水分的削减）则会进一步加重代谢的改变，因而形成许多药物散布的改变。

最终，在骨髓发作的改变也十分重要，表现为细胞削减、前体增生削减和细胞发动减退。这些改变会导致骨髓储藏削减。骨髓反响性改变会导致骨髓按捺发作危险的添加，以及化疗相关并发症的发作添加，然后会推迟进一步医治的展开。

毒性反响的猜测

在晚年患者中，这些生理改变会添加化疗毒性反响发作的危险。可是，临床经验通知咱们有许多患者看上去比他们的实践年纪更年青（更年迈）。在晚年组内比较生命预期时就能证明这种异质性的存在。

对一名75岁的女人来说生命预期规模从6.8年至17年，而对男性而言则为4.9年至14.2年。生命预期的差异反响了根底健康的不同、随同疾病的差异和遗传状况的不同。因而作出下述假设是合理的，即生命预期更长的个别，由于呈现逝世的危险较低，化疗时呈现毒性反响的危险就较低，从化疗中获益的时机也更大。

现在存在的应战是断定这些患者，以及改进需求在化疗期间住院的年纪在70岁及以上的晚年肺癌患者（约40%）状况。

针对晚年患者的归纳性点评

一般来说，在对患者点评时，医生使用一般状况来归纳点评，常用的是东部协作肿瘤安排（ECOG）一般状况分级量表，以及器官功用（经过血液查看），经过上述信息来断定哪些患者适宜进行化疗。当和更具有针对性的晚年人的点评办法进行比较时，上述这些办法的证明效果就很弱了。

针对晚年患者的归纳性点评（CGA）一般整合了医疗、功用、精神状况、交际和养分状况点评，一起也会对患者所使用的处方药进行具体的点评。一系列的研讨证明了CGA在肿瘤患者点评中的有用性。

系统总述对现有的依据进行了回忆后指出，CGA能断定一些或许被遗失的问题，批改医治计划，协助猜测化疗所或许形成的毒性反响。在21%至53%的患者中能做出医治计划的批改，这提示肿瘤专科医生信任这些额定的信息是有价值的。

与医生的定见比较，CGA在断定哪些晚年患者是比较衰弱，或许呈现更大的毒性反响方面有其独到之处。当在非小细胞肺癌患者中进行点评时，CGA是可行的。而且对那些衰弱的患者而言，其预后更差。

可是，Corre等进行的研讨中，依据患者CGA成果的不同将其分红不同的组，给予不同的医治计划，成果生计率在组间并没有显着的差异，可是在使用CGA来拟定医治计划的组中，毒性反响削减。

其他的猜测东西

CGA是十分有用的东西，可是在肿瘤科它还没有成为惯例的点评办法，由于CGA的点评耗时耗力。在一个前瞻性研讨中，CGA点评所花费的时刻为每例患者80分钟。由于这样的点评时刻会推迟患者的临床点评和/或医治开端时刻（而这些患者的生命预期均匀为10至12个月），所以在转移性肺癌患者中很难确保这样长的点评时刻。

由于上述顾忌的存在，一系列的研讨小组企图缩短CGA的点评时刻，或企图供给其他的筛查东西。有两个小组宣布了文章报导了能够用于猜测化疗毒性反响的新东西，以及对CGA在肿瘤患者中的变量剖析（详见表2）。针对高龄患者的化疗危险点评量表事实上是由两个评分组成的，一个是针对血液系统毒性反响，另一个是针对非血液系统毒性反响。

表2 猜测化疗毒性反响的要素

舒张压、东西日常日子活动能力评分、乳酸脱氢酶和化疗毒性评分能协助将3-4级血液系统毒性反响的发作概率分为低（7%）、中低（23%）、中高（54%）和高（100%）。而关于非血液系统不良反响事情，猜测要素是ECOG PS、简明精神状况、简明养分状况点评和化疗毒性反响评分。针对非血液系统毒性反响的猜测分级也分为33%、46%、67%和93%。化疗毒性反响评分是依据发作在既往医治组中的化疗计划的毒性反响而进行定量点评。CRASH评分所选用的行列包含21%的肺癌患者。

CARG（Cancer Aging Research Group）规划了另一个猜测东西。CARG评分使用了11个因子来进行危险分层：年纪≥72岁、肿瘤的类型、规范化疗剂量、跌倒、需求在协助下服药、只能在一个街区内步行和交际能力减退。这一评分将肺癌患者3-5级毒性反响的发作危险分红低危（10%）、中危（40%）和高危（60%）。

与Karnofsky PS评分比较，该评分系统能更好的将毒性反响的发作危险进行分层。这两个猜测东西的呈现都是令人振奋的，由于它们所供给的信息能用于评论晚年患者的化疗计划的拟定。不幸的是，在初始研讨人群之外，这两个猜测东西都没能得到验证，因而，现在这两个猜测东西都没有得到广泛的使用。

化疗的依据

从1995年开端，对IV期非小细胞肺癌年青患者而言，规范的一线化疗计划是根据铂类双联药物医治。荟萃剖析的成果支撑这一引荐，其证明了与承受支撑性医治的患者比较，承受化疗的患者1年生计率改进了10%。可是，第一个重视晚年患者的随机研讨直到1999年才宣布。

从那以后，仅有数个随机对照研讨重视年纪在70岁及以上的转移性非小细胞肺癌患者。大部分的引荐来自于亚组剖析和行列研讨的成果。由于依据分级水平较低，因而当专业医生要针对这一集体患者拟定医治计划时，就存在了许多不断定性。

针对转移性非小细胞肺癌晚年患者的一个首要的研讨是ELVIS（Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study）研讨，该研讨首要比较了在上述患者集体中最好的支撑医治和单制剂化疗的效果。该随机对照研讨的医治组的医治计划是第1-8天长春瑞滨30mg/m²，21天为一个阶段。经医治之后，医治组的受试者的中位生计期（分别是28周和21周）和1年生计率（分别是32%和14%）都得到了改进。除此之外，医治组中患者的一些肺癌的症状也得到了改进。

尽管研讨未能归入其既定的受试者数量，在没有完结前就中止归入，可是这个研讨依然建立了一套新的医治规范，一起也将对照组进一步整合到研讨中。

双联化疗

后续的研讨则点评了双联化疗计划。由于忧虑毒性反响，这些研讨一开端点评的对错铂类化疗计划的联合。SICOG（Southern Italy Cooperative Oncology Group）所进行的随机对照研讨比较了吉西他滨联合长春瑞滨联合医治以及长春瑞滨单药医治的效果。联合医治组的中位生计期为29周，而单药医治组的中位生计期则为18周。这一差异具有统计学显着含义，可是研讨者的顾忌是对照组的生计期要比他们估计的还要差。

这些顾忌催生了MILES（multicenter Italian lung cancer in the elderly study）研讨的呈现，该研讨比较了三组不同的医治计划的效果，分别是长春瑞滨联合吉西他滨组、吉西他滨单药医治组和长春瑞滨单药医治组。SICOG归入了120例受试者，而MILES研讨则是将698例受试者随机分到三组中。

中位生计期在上述三组分别为30周、28周和36周。三组之间的差异不存在显着统计学含义。可是在联合医治组中所发作的毒性反响更大，分别为中性粒细胞削减、血小板削减、贫血、吐逆、便秘和肝毒性反响。因而，这些成果并不支撑长春瑞滨和吉西他滨的联合医治。

之后研讨者又在≥70岁的晚年患者中进一步进行双联化疗计划的点评。有一个随机对照研讨归入的是晚年患者或ECOG PS在2以上的患者，比较的计划是吉西他滨联合紫杉醇和紫杉醇单药医治，中位生计期在两组分别为9.2月和5.1月。

可是，同样在上述混合受试者集体中进行的另一个随机对照研讨比较了吉西他滨/紫杉醇和每周紫杉醇医治这两个不同的计划，成果提示在生计期上两组不存在显着差异。

一个针对随机对照研讨的荟萃剖析提示，在晚年患者中，当比较非铂类药物的双药联合医治和单制剂医治时，双药联合医治并不存在改进生计期的优势，可是发作血小板削减的危险却大大添加。因而，最佳的医治计划或许是卡铂联合紫杉醇。

一个II期研讨证明每周紫杉醇结合卡铂医治能带来均匀14个月的生计期，而且医治所带来的毒性反响也可承受和处理。风趣的是，当与紫杉醇规范计划医治比较，每周紫杉醇医治具有类似的效果，可是中性粒细胞削减和周围神经病发作危险却降低了。

在晚年患者中铂类药物双联医治研讨的柱石是IFCT（Intergroupe Francophone Cancérologie Thoracique）-0501。该研讨归入了年纪在70岁至89岁之间的451例患者，他们都是部分晚期或转移性非小细胞肺癌患者，而且ECOG PS在0-2。

这些患者被随机分为两组，一组患者承受卡铂和每周紫杉醇医治，另一组患者承受吉西他滨或长春瑞滨单药医治。该研讨在前期就停止了，原因是中期剖析证明双联计划效果更佳。中位整体生计期在卡铂联合紫杉醇组为10.3月，在单药医治组为6.2月，两组差异具有显着统计学含义。

双联化疗中添加最显着的毒性反响是中性粒细胞削减（48.4%和12.4%）和无力（10.3%和5.8%）。在所有的亚组中所得到的剖析成果共同，而且多变量剖析证明影响预后的要素包含性别、PS、腺癌和吸烟史。

由Takeda等在日本进行的一个研讨仅宣布了摘要，该研讨归入了276例患者，这些患者既往没有承受过化疗、年纪在70岁以上、ECOG PS 0-1的III/IV期非小细胞肺癌患者。研讨者将契合上述入组规范的受试者随机分为两组，一组承受紫杉醇医治（每3周一次），另一组每周承受顺铂联合紫杉醇医治。由于呈现了无效的成果患者入组在前期就停止了，此刻顺铂联合紫杉醇组的中位生计时刻为13.3月，而紫杉醇单药医治组的中位生计时刻为17.3月。

风趣的是，与双联医治计划比较，中性粒细胞削减在紫杉醇单药医治组中更常见，前者为11%，后者为88%。与既往的研讨比较，本研讨中单药医治组的生计期显着增高。

对前期所进行的研讨进行亚组剖析提示在承受相同化疗计划的晚期非小细胞肺癌年青患者和晚年患者中，生计期成果类似，可是并非共同。依据提示IFCT-0501研讨的成果应该成为适宜晚期非小细胞肺癌晚年患者一线医治计划中的规范计划，在没有检测到分子反常的患者中犹是如此。

在二线医治计划的研讨中，没有专门针对晚年患者的研讨。针对JMEI研讨所进行的回忆性剖析比较了紫杉醇和培美曲塞，比较了年纪在70岁及以上的晚年患者和年青患者。在承受培美曲塞（47人）和紫杉醇（39人）的晚年患者中，中位生计期分别为9.5月和7.7月。而在年青患者中，两组的中位生计期分别为7.8月和8.0月。

在承受培美曲塞的晚年患者中，发热性中性粒细胞削减的发作率为2.5%，而在承受紫杉醇的患者中为19%，差异具有显着统计学含义。

靶向医治

贝伐单抗

贝伐单抗是一种靶向针对血管表皮生长因子受体（VEGF）的单克隆抗体，能够和根据铂类药物的一线化疗计划联合使用。ECOG 4599和AVAiL研讨开始点评了在规范化疗计划的根底上添加贝伐单抗所发作的医治效果。在这些研讨中，将晚年患者的数据逐个进行剖析。AVAiL研讨比较了顺铂和吉西他滨（联合或不联合贝伐单抗）的效果，成果提示在晚年患者集体中即便添加了贝伐单抗医治也未能改进整体生计率。

在ECOG 4599研讨中，则对70岁的患者进行了剖析，该研讨比较了卡铂和紫杉醇联合或不联合贝伐单抗的效果，研讨成果显现在贝伐单抗联合医治组的整体生计期为11.3月，在非联合医治组为12.1月。与年青患者比较，晚年患者出血、中性粒细胞削减和蛋白尿的发作率更高。在年纪大于65-70岁之间的晚年患者中，并没有依据支撑要归入贝伐单抗医治。

EGFR酪氨酸激酶按捺剂

在曩昔的5年中，经过分子检测断定非小细胞肺癌分子亚型对医治计划拟定的含义尤为严重。在晚期非小细胞肺癌碧眼儿患者中，约有15%存在表皮生长因子受体（EGFR）骤变，而且这些骤变正变得越来越常见，可是在相对年青的患者中、在从未吸烟的女人患者中、在亚洲人群中却并非如此。

EGFR骤变是否存在能高度提示患者能否从EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKIs）医治中获益。在所有的EGFR骤变肿瘤样本中进行更广泛的分子反常筛查有助于断定在晚年患者中EGFR骤变状况。现有的数据证明在EGFR骤变的非小细胞肺癌患者中，与化疗比较，EGFR TKIs（厄罗替尼、吉非替尼或阿法替尼）能带来更好的无疾病生计期，而且毒性反响也较少。

尽管还没有研讨断定上述医治战略在晚年患者中是否也是如此，可是现有的数据提示晚年患者对医治具有类似的应对率和PFS。报导的毒性反响包含腹泻和皮疹。

NCIC BR 21研讨点评在非小细胞肺癌患者中厄洛替尼的效果，这些患者都是在一次或两次化疗之后依然呈现发展的患者，EGFR骤变状况不在考虑之列。无论是在EGFR骤变的患者仍是在野生型的患者中都调查到了整体生计期的改进。一项针对BR 21所进行的回忆性剖析发现在整体生计期成果上，年青患者和晚年患者之间不存在显着差异。晚年患者确实会呈现3-4级毒性反响发作的增多（35%比18%）。

根据这一亚组剖析，在晚年患者中，厄洛替尼似乎是合理的二线医治挑选。之后的一项选用CGA点评的研讨则进一步支撑了上述医治挑选，由于无论是吉西他滨继之以厄洛替尼仍是倒置医治次序在生计期和医治耐受性方面的成果都类似。

ALK酪氨酸激酶按捺剂

在非小细胞肺癌患者中所发现的另一个有效果的骤变是EML4-ALK基因易位,在腺癌患者中4%会呈现。在EML4-ALK易位的非小细胞肺癌年青患者中，成果适当令人振奋。可是几乎没有患者的年纪在70岁以上。

一个归入了149例患者的I期研讨中，成果提示在年纪65岁及以上的患者中对医治的反响率为65%。最近，有两个前期临床研讨（不同ALK TKIs）证明了对医治的反响率在50%以上，即便在对克唑替尼耐药的患者中，色瑞替尼也能带来较好的医治反响。可是现在在晚年患者中得到的数据还很少，因而咱们也没有理由以为这组患者集体从ALK TKI中获益欠安。

定论

在晚期非小细胞肺癌患者中，年纪在70岁及以上的患者所占的份额在不断添加，这为医治决议计划的拟定带来了共同的应战。在临床研讨中，这类患者并不具有代表性，可是与这组患者集体相关的依据正在不断涌现。CGA点评通知咱们的是患者的生理年纪并不总代表着生理年纪，在典型的病史和体格查看中会遗失一些重要的合并症和晚年归纳征。

因而，晚年点评给肿瘤科医生供给的信息能对医治决议计划拟定发作影响，而且能协助猜测化疗所或许形成的毒性反响。简化的CGA或新的点评东西能协助推行在晚年患者中进行适宜的点评。

关于适宜进行一线化疗的患者，铂类双联医治是规范的医治计划。添加贝伐单抗医治并不能改进整体生计期。在二线医治中，培美曲塞、多西他塞或厄罗替尼都是可供挑选的医治计划。在非鳞状细胞癌的患者中，培美曲塞将是优先的医治挑选。关于EGFR骤变的患者，选用EGFR TKI作为一线医治是合理的挑选，可是现在针对晚年患者集体的依据还很少。

针对猜测化疗毒性反响和患者预后的东西，还需求进行进一步的研讨来验证。针对晚年患者集体也应该规划更多的研讨，来协助了解在这一患者集体中的生理改变。跟着时刻的推移，肿瘤医学在许多方面都会变成晚年肿瘤学。