癌症靶向药能活几年 基因组时代癌症的靶向治疗

(原标题:癌症靶向药能活几年 基因组时代癌症的靶向治疗)

20 年间化疗药物已从相对非特异性年代走向针对分子靶点的靶向医治年代。分子靶向药物首要针对成长因子受体或相关激酶，改动了许多疾病的医治现状，乃至彻底推翻了某些特别癌症的医治。分子靶向医治尽管不断在前进，但也存在许多约束，需求展开新的医治手法。美国 Anosheh 博士在 The Cancer Journal 上发文，对癌症靶向医治进行回忆并展望新的医治办法。

靶向医治的根底

自上世纪 90 年代起，对癌症生物学特色的了解促进了很多靶向医治的展开。前期的成功包含伊马替尼医治缓慢粒细胞白血病（CML）、曲妥珠单抗医治 HER2 阳性乳腺癌。医治条件是预先判定出分子危害并查验其活性，然后研制药物按捺其功用，许多靶向药物就是针对癌细胞的癌基因途径进行医治。

最负盛名的药物是酪氨酸激酶按捺剂（TKI）伊马替尼医治 CML。CML 是骨髓增殖性肿瘤，其特征是反常调理导致老练粒细胞过度增殖，与 BCR 和 ABL 基因发作的交融基因 BCR-ABL1 有关，反常交融基因发作 BCR-ABL1 交融蛋白，发作结构性活化导致 CML。

伊马替尼是一种口服 TKI，能竞赛性地与 BCR-ABL 交融蛋白结合，按捺其活性，伊马替尼使得对 CML 的知道和医治发作了革命性的改动。在伊马替尼的 III 期实验之前，首个伊马替尼实验就清楚地建立了其改动国际的位置，代替了毒性更多、较少或许完结的移植医治。

简直在发现伊马替尼的一起，革命性的针对 HER2 阳性乳腺癌的靶向医治正在酝酿中。ErbB 蛋白受体宗族是首个判定的经膜受体酪氨酸激酶，包含表皮成长因子受体（EGFR 或 ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和 HER4（ErbB4）。配体与 EGFR、HER3 和 HER4 的胞外区域结合，诱导激酶聚合活化，并次序活化下流信号途径。

HER2 与 EGFR 或 HER3 异二聚体化，诱导磷酸化，影响活化胞内重要信号如 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/TOR。曩昔 10 年里越来越多依据标明 ErbB 宗族在几种癌症的发作展开中起着重要效果，这促进了特异性 ErbB 按捺剂作为医治药物的展开。

曲妥珠单抗是榜首个人源化单克隆抗体，靶向 HER2 经膜受体，损坏配体依靠的胞内信号途径。Slamon 等榜首次证明大约 20% 的乳腺癌存在 HER2 原癌基因扩增，导致患者预后很差。

首个 III 期实验证明曲妥珠单抗可使 HER2 阳性搬运性乳腺癌患者生计获益，随后针对高危前期乳腺癌的多个 III 期临床实验迅速展开并完结。对多个实验的联合剖析显现，辅佐医治中参加曲妥珠单抗添加 HER2 阳性乳腺癌患者总生计 37%，无病生计改进 40%。

针对 HER2 区域的医治药物连续取得成功，帕妥珠单抗是另一个人源化抗体，阻滞配体依靠的 HER2 二聚体化，与多西他赛、曲妥珠单抗联合一线医治 HER2 阳性搬运性乳腺癌能显着改进总生计。最近发现非 HER2 扩增乳腺癌中存在 HER2 骤变，它在肿瘤发作中的位置以及小分子 TKIs 对其效果正在临床实验中。

针对 HER2 区域的抗体与 CML 的 TKIs 相同，先证明癌症高度依靠某个特定的与成长相关的分子改动，判定出具有危害的人群，给予相应药物干涉，经过临床实验验证效果，这个进程非常重要，这是继伊马替尼和曲妥珠单抗后，近 10 年来新药展开的根底形式。

靶向其它 ErbB 宗族经膜受体也取得了成功。自发现非小细胞肺癌（NSCLCs）中 EGFR 骤变活化后，EGFR 在肿瘤发作中的位置已建立。NSCLC 的 EGFR 骤变首要坐落激酶区域（外显子 18-21），对 EGFR TKIs 高度灵敏，RECIST 医治反响 55% -75%。风趣的是这种活性骤变在不同人群存在改动，美国约 15% 腺癌存在骤变，易发于女人和非吸烟者，亚洲人群发作率更高，约 22%-62%。

靶向医治不断展开，每年的 ASCO 和 AACR 都有新的报导，这些被肿瘤医生广泛运用的药物极为贵重，并且简直无一例外，与伊马替尼和曲妥珠单抗比较，效果较差，且毒性较多。大多数靶向药物中位生计的改进是以月核算，而非以年核算，化疗所造成的的发热性中性粒细胞减少被疲惫、腹泻、皮肤反常、肺炎以及其它一系列毒性所代替。终究哪里错了？

靶向医治存在的问题

从效果讲，依据基因组学取得的信息看，许多靶向医治的相对无效是可理解的。现在测序全癌症基因并不杂乱，科学家能够评价不同类型肿瘤的骤变负荷和散布，讨论是否存在类似于 HER2 或 EGFR 的基因改动，企图发现新的医治靶点。

但现有所知让人对靶向医治失掉决心，简直一切常见癌症都不是单一骤变导致，许多癌症是基因组反常所造成的，如吸烟相关 NSCLC，BRCA 骤变三阴乳腺癌或 UV 诱导的黑色素瘤，其最杰出特征就是基因组反常，包含多个驱动骤变、快速代偿性的耐药机制、天然生成对单一靶向医治耐药。回忆性研讨标明，上述改动导致靶向药物几个月后失利简直是注定的。

现在基因组测序很便利，判定肿瘤驱动基因和过路基因是现在的首要任务。Miller 最近陈述运用商业化下一代测序（NGS）判定惯例福尔马林固定白腊包埋实体瘤安排 DNA 中「与肿瘤有关的」骤变。2112/2221 个肿瘤成功测序，85% 基因存在改动， 76% 的病例至少存在一种与肿瘤有关的骤变，或许成为潜在的药物靶点。

终究什么是「与肿瘤有关的」？共同指南中没有给出清晰界说，但一般指遗传学改动，具有预后或确诊效果，而「可作为靶点的」和「可作为药物的」则意味着特别的遗传学改动，药物能够效果于这种遗传学改动。

现在有实验正在试用商业化 NGS 办法发现肿瘤特异的遗传学改动，用于个体化癌症医治。MATCH 实验就是选用上述研讨办法，对超越 1000 余例一线规范医治后展开的患者，依据肿瘤 DNA NGS 成果挑选合适的医治药物。

现在仍不清楚实验中患者是否会发作继续的客观反响，依据以往的阅历，不知道靶向这些「与肿瘤有关的」基因是否会发作抗癌活性。特异性的 BCR-ABL 易位驱动 CML 发作展开，很简略成为药物靶点，并且看起来它是单一的决议性骤变，其它骤变的负荷很小。

但是癌症展开一般依靠肿瘤基因组的很多改动，基因组改动的相对杂乱性决议了肿瘤药物医治的有用性。CML 是一种相对简略的癌症，仅仅单一基因组水平改动就驱动了肿瘤发作，这样单药伊马替尼医治就能够诱发继续的医治反响。并且假如伊马替尼无效，转换为二代 TKI 如达沙替尼或尼洛替尼医治，大部分患者对医治有反响，而其它癌症则没有这么走运。

问题是癌症基因组改动十分杂乱，跟着不同信号途径的一系列骤变，大多数癌症不断进化。很小份额的癌症骤变频度很高，大部分癌症基因骤变为中等频度，在 2% 和 20% 之间。大部分基因改动都与癌症的标志性改动相关，如细胞增殖、凋亡、基因组稳定性、染色质调理、免疫躲避、RNA 加工和蛋白稳态。

基因组反常相关的癌症包含外源性致癌要素引起的癌症，如大部分恶性黑色素瘤、NSCLC 和头颈鳞癌（HNSCCs）。剖析 HNSCCs 的全外显子组序列，发现某些肿瘤骤变与烟草露出骤变共同，同乳头瘤状病毒引起的 HNSCCs 比较，这种肿瘤存在两层骤变负荷，分别为 2.28 骤变/Mb 和 4.83 骤变/Mb。HNSCC 由烟草诱发的高骤变负荷同其它烟草相关恶性肿瘤共同。

更重要的是高骤变肿瘤负荷或许是单药小分子 TKIs 医治有用性下降的猜测标志。Wagle 等证明搬运性黑色素瘤对 BRAF 按捺剂取得性耐药时，是由于靶激酶下流 MEK1 发作活化性骤变，类似的继发耐药机制在曲妥珠单抗和拉帕替尼医治 HER2 阳性乳腺癌时也存在，首要是活化了 PI3K 途径。

肿瘤内遗传学具有异质性，导致医治失利和耐药。Gerlinger 等对肾细胞癌多处活检，发现基因组剖析单个活检标本会轻视肾细胞癌骤变负荷，或许无法猜测继发于预先存在的耐药细胞克隆导致的医治拮抗。研讨显现单个活检中有 70 个骤变，只占一切骤变的 55%，只要 34% 的骤变存在于一切活检标本中，再一次阐明单次活检并不能代表整个肿瘤的骤变全貌。

无细胞肿瘤 DNA，也称作液体活检，Diaz 等选用该办法研讨证明抗 EGFR 药物帕尼单抗医治后，搬运性 KRAS 野生型结直肠癌在阅历药物挑选后，预先存在的 KRAS 骤变克隆突显，导致耐药。上述比如阐明杂乱基因组肿瘤，靶向药物医治耐药与达尔文的进化压力挑选有关，耐药机制的呈现导致靶向医治失利，特别是肿瘤包含多个驱动基因时。

基因组杂乱性和癌症免疫医治

许多癌症的基因组反常杂乱，存在代偿性耐药机制，都或许导致靶向医治失利。大多数癌症不象 CML 那样简略，按捺单一信号途径难以长时间控制疾病。对驱动骤变了解越多，就越意识到稀有癌症信号途径实际上很常见，存在一系列所谓的「孤儿疾病」。现在仍不清楚大部分新的癌症亚型对靶向医治的反响，由于稀有骤变影响的人群数量很小，难以展开大型临床实验。

现在举例阐明「孤儿疾病」，如尽管缺少 HER2 扩增，但却由 HER2 骤变驱动癌症发作和搬运的乳腺癌，经过基因组测序研讨，这种活性骤变在一切乳腺癌患者中缺乏 2%，骤变坐落 HER2 受体的不同区域内。有实验选用奈拉替尼医治这种乳腺癌，现在实验进行中。奈拉替尼是不可逆 TKI，靶向 HER2/EGFR。

 「孤儿疾病」临床实验的最大应战是实验资源与患者招募的不平衡，为了习惯这种状况，呈现了称作「篮子」或「雨伞」的临床实验，「篮子」实验评价一系列癌症中单一靶向药物对单一骤变或途径的效应，NCI MATCH 实验包含多个 II 期临床实验，这就是「篮子」实验；「雨伞」实验是检测单一类型癌症中不同药物对不同骤变的影响。

单纯基因组学驱动靶向医治很困难，特别对那些基因组高度杂乱的癌症，因而需求有不同于单药单骤变的医治办法。一种新办法就是控制免疫系统靶向癌症，特别是新呈现的医治形式-免疫节点阻滞，使控制免疫系统进行医治成为或许。

易普利姆玛是针对细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）的抗体，pembrolizumab 是针对 PD-1 抗体，美国 FDA 已同意二药医治展开期黑色素瘤，nivolumab 也是 PD-1 抗体，获批医治展开期鳞状 NSCLC。除了黑色素瘤和 NSCLC，pembrolizumab 和 nivolumab 在 I 期实验中证明对其它实体瘤也有继续医治效果，且毒性小，肿瘤包含肾细胞癌和尿道上皮癌。

最近的研讨重点是清晰免疫节点按捺剂医治有用的生物标志。没有单一免疫或肿瘤特征能断定免疫医治反响，现在有研讨证明骤变负荷与医治获益间存在相关。

Snyder 等陈述展开期黑色素瘤患者对易普利姆玛的医治反响与骤变负荷间存在相关，长时间获益和获益甚微患者间的骤变负荷显着不同。风趣的是不是一切骤变高负荷肿瘤都对易普利姆玛医治有反响。

依据假说烟草诱导的肺癌具有更高的骤变频度，对立 PD-1 医治反响杰出，Rizvi 等对 NSCLC 外显子组测序清晰骤变负荷。和猜测的相同，与 DNA 修正和仿制相关基因的缺失性骤变和具有烟草诱导的经典基因改动患者从 pembrolizumab 医治中获益最多，阐明或许存在挑选肿瘤骤变新表位作为新抗原。

骤变负荷添加怎样影响肿瘤的免疫原性呢？对医治有反响的肿瘤同无反响者比较，具有更高的新抗原负荷，阐明存在针对特异性新抗原的抗肿瘤反响，免疫节点阻滞能够扩增医治效应。

假定肿瘤骤变负荷的添加能促进免疫医治，现在有实验正在研讨高骤变负荷肿瘤中免疫医治的效果。癌症免疫学的新发现将对癌症发作巨大影响，尤其是基因组反常、医治困难的肿瘤。基因组年代靶向医治带来了震慑发现，如伊马替尼、曲妥珠单抗和厄洛替尼，大大改进了患者的生计和日子质量，但是癌症基因组非常杂乱，接下来的腾跃或许会是癌症免疫医治。