分享到：

胃肠道间质瘤指南2017 胃肠道间质瘤近 10 年研究总结（Surgery 综述）

2018-12-23 13:38:56 来源：[db:出处]编辑：fashion浏览次数：0

(原标题:胃肠道间质瘤指南2017 胃肠道间质瘤近 10 年研究总结（Surgery 综述）)

来自美国的 Valsangkar 教授等总结了近十年胃肠道间质瘤（GIST）在手术、生物符号物、基因骤变和医治方面的展开，该总述宣布在 Surgery 上。

胃肠道间质瘤产生于卡哈尔间（Cajal）质细胞或一同的前体细胞，两者均表达 III 型酪氨酸激酶受体。酪氨酸激酶受体 c-KIT（CD117）或相关的酪氨酸激酶受体的骤变导致细胞成长失控和间质瘤构成。胃肠道间质瘤归于非上皮、间叶细胞肿瘤。是最常见的腹部软安排恶性肿瘤。

发病率和病理分型

在美国，胃肠道间质瘤年发病率估量在每百万 3~7 人之间。欧洲、韩国和香港报道的更高些，为每百万 15~20 人。因为发病率数据是从肿瘤挂号的大数据中提取的，而其间不记载良性肿瘤，一般假定胃肠道间质瘤的实在发病率或许更高。

胃肠道间质瘤确诊的新发病例自 1998 年今后成倍添加。这是因为其牢靠的生物标志物 c-KIT 和血小板源性成长因子受体 α 多肽的发现。回忆监测、流行病学与终究成果（SEER）的数据提醒了间叶细胞肿瘤中被归类为胃肠道间质瘤的份额正逐渐添加。

胃肠道间质瘤最常见于胃（50%~60%）、其次是小肠（30%~35%）、结肠和直肠（5%）、食道（<1%），以及少部分消化道外（肠系膜，大网膜和腹膜后；<5%）。均匀确诊年纪为 63 岁。未满 20 岁的患者不到 1%。宗族性症状如 Carney 三联征、宗族性胃肠道间质瘤症状或胃肠道间质瘤相关的神经纤维瘤病类型，一般在 20 岁以内发现肿瘤。

尽管间叶细胞肿瘤稀有，有清晰分子特性界说的间叶细胞肿瘤类型不断添加。一般被分为胃肠道间质瘤、滑润肌瘤（良性滑润肌瘤或恶性滑润肌肉瘤）和神经鞘瘤。间叶细胞肿瘤的分类触及消化道和周围软安排，现在还包含胃肠道间质瘤、炎性纤维性息肉、硬纤维瘤、滑膜肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和通明细胞肉瘤。但是，胃肠道间质瘤仍然是影响消化道的最常见的间叶细胞肿瘤。胃肠道间质瘤为 c-KIT 和 PDGFRA 相关的间叶细胞肿瘤。

胃肠道间质瘤临床体现、确诊和印象

在许多患者中，胃肠道间质瘤的前期体现可以对错特异性的，如含糊的腹部不适和腹胀。

高达 25% 的患者是行印象学查看时偶尔发现的，如肾痛苦或损害。症状与肿瘤巨细相关。因为胃肠道间质瘤发作于粘膜下且不体现出部分滋润，其与粘膜层肿瘤比较在引起出血或梗阻症状前能长得更大。文献报道的均匀直径在 10~13 cm，且大于 5 cm 的胃肠道间质瘤更或许引起症状。

胃肠道间质瘤最常体现出的症状是消化道出血，腹部痛苦或类似于溃疡的症状。消化道出血的程度可以从隐性缓慢出血导致的贫血到危及生命的黑便或呕血。有时胃肠道间质瘤也可体现为可扪及的肿块、肠梗阻或少量因巨大肿瘤腹腔内游离决裂的急性腹腔积血。

1. 关于巨细和症状

近期有报道发现一类小胃肠道间质瘤。这些界说为直径小于 1 cm 的肿瘤首先在日本被报道，在高达 35% 的中老年尸检中被顺便发现。这些细小肿瘤与临床发现的胃肠道间质瘤有相同的 KIT 或 PDGFRA 骤变。因为其发病率更高，细小间质瘤被以为是胃肠道间质瘤的前体病变。但是，现在分子改动或二次冲击是否导致肿瘤变大、恶性程度升高仍是不知道的。现在细小胃肠道间质瘤是否需求印象学随访或预防性切除的规范仍有待断定。

2. 肿瘤部位

肿瘤解剖部位也与肿瘤病理学和预后改动相关。食管和胃间质瘤与小肠间质瘤比较，在被发现时巨细一般较小且均匀有丝分裂数更小。他们一般也有更好的总生计率。但是，小肠间质瘤或许对伊马替尼反响更好。

大多数胃肠道间质瘤在腹腔内。从前的研讨证明，在发现时，有 50% 的患者已经有搬运。肝脏是最常见的搬运部位，但很少侵略区域淋巴结或腹腔外器官。切除标本的病理淋巴结劳累一般被以为是栽培性搬运而不是真的淋巴结播散。行切除手术的原发性胃肠道间质瘤患者总复发危险约为 30%。无复发作计率在 R0 和 R1 切除间无差异。中位复发时刻为 12~16 个月。80
% 的复发出现在术后两年内。但是，术中肿瘤决裂或腹腔内出血显着下降了无瘤生计时刻。

3. 印象学确诊作用

确诊的首要办法一般是 CT，磁共振也可以运用。胃肠道间质瘤于粘膜基层内生性成长，使其与其他上皮性肿瘤比较，在印象学上更难分辩巨细和程度。如前所述，胃肠道间质瘤可被高分辩率三期 CT 视为常发作于胃或小肠的富血供、不规则的异型性肿块。同其他前肠肿瘤相同，三期 CT（口服和静脉造影，动脉和静脉期）可以更好的了解这些肿瘤血管的性质和程度。因为大部分搬运在腹腔内，腹部 CT 扫描足以捕捉大部分的搬运性病灶。因为在粘膜下成长，直视下上消化道内镜具有挑战性且无法准断定位活检标本。

造影后，假如高度怀疑是间叶细胞肿瘤且可以切除，术前活检很大程度上是不必要的。但是，在显着搬运的病例或手术切除边际，安排活检是定位特定骤变和体系分子医治的要害。在许多医疗中心，超声内镜活检比经皮 CT 引导活检更多。关于安排活检，也可以考虑腹腔镜查看。取得的安排可以用于免疫组化和有丝分裂计数剖析。细针穿刺也可以用于细胞学和安排学查看。后续免疫组化染色可用 KIT、PDGFRA、CDKN2A、PI3K 和 DOG1 符号。

4. 印象学查看用于作用判定

用于评价胃肠道间质瘤分期和作用的最常用的两种印象学查看为比照增强 CT 和正电子发射断层扫描（PET）。PET 可用于开始的评价和疾病展开趋势剖析。规范化摄取值（SUV）和最大 SUV 使 PET 扫描可以定量肿瘤随时刻代谢的趋势，并且可以一同比较同一肿瘤两个不同部位。胃肠道间质瘤对伊马替尼的反响最早可以在医治 1 周后在 PET 扫描上看到。

因为代谢反响先于解剖反响。详细而言，PET 扫描可以先于惯例三期 CT 腹部和盆腔扫描几个月发现体系性分子医治的反响。以往研讨显现搬运性胃肠道间质瘤经伊马替尼医治后代谢削减超越 25%。别的，肿瘤体现出最大 SUV 减小 25% 以内被以为是有部分代谢改动。PET 扫描可以弥补 CT 扫描含糊之处。

例如，肝搬运灶在 CT 扫描出现等密度而在疾病评价时被遗失，PET 扫描则能看到。尽管 PET 在这方面的作用仍然是前瞻性查验，它在供给肿瘤功用相关信息方面也有协助。另一种 PET 扫描或许有协助的状况是在新辅佐化疗中对前期反响的评价（经过代谢活动下降证明），或许会改行手术而不是继续体系性分子医治。

酪氨酸激酶受体骤变和胃肠道间质瘤发病机理

胃肠道间质瘤发病机理首要为两个骤变：KIT 基因（及其相关酪氨酸激酶 KIT 受体的过表达）和 PDGFRA 基因。胃肠道间质瘤患者有 80-85% 体现为 KIT 或 PDGFRA 骤变阳性。后者是跨膜酪氨酸激酶受体，被以为传导下流多种信号通路包含 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/STAT3 终究导致细胞增殖、血管生成和抗凋亡。一切这些途径被以为在胃肠道间质瘤发作展开中起要害作用。值得留意的是，KIT 和 PDGFRA 的骤变是彼此独立的，患者不会一同阳性。

C-KIT 骤变一般发现于外显子 9、11、13 或 17。胃肠道间质瘤的细胞形状包含纺锤形为主（70%）和上皮样外观（20%）。KIT 阳性的胃肠道间质瘤一般体现为梭型细胞形状，而 KIT 阴性的胃肠道间质瘤有 PDGFRA 骤变可以是上皮样或混合型。宗族性胃肠道间质瘤最常见的是 c-KIT 外显子 11 骤变。

基因芯片剖析得到了更多的胃肠道间质瘤符号，最显着的是 DOG1、FLJ10261 基因，其广泛表达于一切骤变类型的胃肠道间质瘤中。在免疫细胞化学中，DOG1 与钙离子门控蛋白 anoctinin-1 的表达有关。其在 97% 的胃肠道间质瘤中为阳性，与 c-KIT 一同在检测胃肠道间质瘤的灵敏性可达 100%。

DOG1 骤变的含义和临床运用包含：DOG1 抗体比 KIT 抗体更灵敏，尤其是在检测胃间质瘤和 PDGFRA 骤变的间质瘤。DOG1 免疫反响未见于其他间叶细胞肿瘤，使其对胃肠道间质瘤高度特异。这些数据使得许多医疗中心将 DOG1 作为确诊胃肠道间质瘤的要害生物标志物。在广泛运用 DOG1 作为确诊前应断定其在其他肉瘤中的免疫反响。

胃肠道间质瘤的医治

1. 局限性病灶手术切除

在发现 c-KIT 和 PDGFRA 骤变曾经，手术切除是仅有或许治好胃肠道间质瘤的办法。不到一半的患者因搬运灶的存在，仅行原发灶切除。回忆剖析 200 例手术切除病例，DeMatteo 等大仙 46% 的患者仅有原发病灶，47% 有搬运，7% 体现为部分复发。仅有 33% 患者行 R0 切除。当原发肿瘤被切除后，肿瘤巨细是一个影响预后的要素。此外，关于原发灶行 R0 切除的无搬运患者，部分复发率为 35%，复发转到肝的有 44%，整体而言，5 年生计率仅为 54%。

2. 曩昔腹腔镜手术医治胃间质瘤仅行楔形切除

这项技能从肿瘤学视点是安全可行的。更先进的腹腔镜技能一直在展开。近期一项研讨比较了 78 例患者行腹腔镜胃楔形切除，胃大部切除术和腹腔镜内镜联合手术（LECS）。在双镜联合手术中，内镜用于剥离胃腔内肿瘤粘膜。在此研讨中，一切术式均行肿瘤充沛切除，关于小于 5 cm 的胃间质瘤行腹腔镜楔形切除是安全有用的。

3. 酪氨酸激酶按捺剂用于医治胃肠道间质瘤

在伊马替尼面世之前，人们以为胃肠道间质瘤是耐药的，因为非靶向的传统化疗药物是无效的。1999 年初次报道胃肠道间质瘤表达 KIT 之后状况有所改动。尔后不久，诺华公司推出了甲磺酸伊马替尼用于医治缓慢骨髓性白血病。伊马替尼可以按捺缓慢骨髓性白血病发病过程中 Bcr-Abl 激酶。因为 KIT 和 Bcr-Abl 信号之间的相似性而有了伊马替尼用于胃肠道间质瘤晚期患者的 1 期临床实验并产生了作用。

4. 伊马替尼用于医治搬运性胃肠道间质瘤

伊马替尼已经在小型 1 期 2 期临床实验和至少两个多中心前瞻性随机对照 3 期实验中被证明对搬运性胃肠道间质瘤有用。需求留意的是，伊马替尼是细胞色素 P450 体系按捺剂。因而，伊马替尼能和许多药物彼此作用，包含华法林。此外，有些药物或许影响伊马替尼的代谢，或许导致临床作用下降。这类药物包含苯妥英钠、利福平和金丝桃草。

医治关键总结

1．肿瘤大体切缘阴性（不管 R0/R1）的胃肠道间质瘤患者最有时机长时刻生计。

2．腹腔镜切除术和腹腔镜内镜联合手术并发症发作率与开腹手术适当。

3．搬运性胃肠道间质瘤。

a. 一线医治药为伊马替尼 400 或 800 毫克每天；b.KIT 外显子 9 骤变阳性患者可用伊马替尼开始剂量 800 毫克每天；c. 用药中止会导致生计期削减，伊马替尼应继续运用至疾病展开或手术切除。

4．胃肠道间质瘤辅佐化疗

a. 胃肠道间质瘤患者行 R0 或 R1 切除后运用伊马替尼能进步生计时刻；b. 骤变剖析显现外显子 11 缺失的患者预后最好。

5．胃肠道间质瘤耐药

a. 二线医治药：舒尼替尼，一种多靶点的酪氨酸激酶按捺剂，在野生型胃肠道间质瘤及 KIT 外显子 9 骤变患者中预后最好；b. 三线医治药：瑞格菲尼 160 毫克每天用于二线医治药如舒尼替尼医治肿瘤展开的患者。

6．新辅佐医治用于有切除或许的胃肠道间质瘤

a. 术前运用伊马替尼 8-10 周能添加手术切除或许性及长时刻生计时刻。

胃肠道间质瘤的分子辨别显着进步了确诊的精确性。尽管手术医治是现在仅有潜在的治好办法，在曩昔十年中，继续运用伊马替尼和舒尼替尼已显着下降本病死亡率并延伸患者生计期。