任军免疫治疗肿瘤最新进展 ASCO：2015年肿瘤免疫治疗最新进展

(原标题:任军免疫治疗肿瘤最新进展 ASCO：2015年肿瘤免疫治疗最新进展)

2015年1月20日美国总统奥巴马在国情咨文讲演中提出了“精准医学（precision medicine）”计划，这标志性地吹响了“精准医学”年代敞开的号角。可是，奥巴马没想到，肿瘤学范畴早就有了“精准医学”这个概念，“精准医学”技能现已实实在在地运用到了肿瘤患者的临床医治中。

非常应景的是，2015年1月20日美国新泽西州立罗格斯大学癌症研讨所（Rutgers Cancer Institute of New Jersey）的Howard L. Kaufman教授在ASCO官方杂志Journal of Clinical Oncology上宣布了一篇社论，详细的介绍了精准医学在肿瘤医治方面的最新研讨发展。

曩昔十年里，癌症患者医治计划的挑选规模发生了巨大的改变。跟着对肿瘤成长和展开相关驱动骤变（driver mutation）的知道、加上这些特定骤变靶向分子按捺剂研制作业的展开，一个新的肿瘤医治范畴随之而生，亦称为“精准医学”或“精准肿瘤学（precision oncology）”。

 “精准医学”的理论根底是不同患者的个别肿瘤有着不同的基因骤变调集（subsets of genomic mutations）。在此根底上，才干根据患者的基因骤变特征规划相应的靶向医治（targeted therapy）战略，一个精准的、高度个性化的医治计划相应而生。

虽然“精准医学”的医治远景非常喜人，可是现在仍有多个妨碍极大地约束了“精准医学”的临床推行。例如，

（1）无法及时搜集和妥善保存患者的安排；

（2）缺少本钱效益的确诊测验（cost-effective companion diagnostic tests）；

（3）生物信息学研讨根底设施建造的投进资金不足；

（4）临床实验中患者所面对的问题逐步增多；

（5）职业间壁垒约束了联合医治计划的施行；

（6）耐药机制的研讨作业发展缓慢，尚无法有用判别患者是否呈现耐药。

与靶向医治（targeted therapy）相同，近年来肿瘤免疫医治（tumor immunotherapy）的研讨发展也非常喜人，现在现已衍生出多种免疫相关的肿瘤医治战略：

（1）T细胞节点按捺剂（T-cell checkpoint inhibitors）。例如，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的ipilimumab [Yervoy]、程序性坏死按捺剂：默克（Merck）的pembrolizumab [Keytruda]和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）的nivolumab [Opdivo]；

（2）溶瘤病毒（oncolytic viruses）。例如，Cell Genesys的GVAx、安进（Amgen）的talimogene laherparepvec [T-VEC]；

（3）嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells）。例如，美国国家癌症研讨所（NCI）和风筝制药（Kite Pharmaceuticals）联合在研的CD19、宾夕法尼亚大学和诺华（Novartis）联合在研的CTL019。

众所周知，免疫疗法有几大特色：诱导发生耐久的临床反响；没有典型的耐药性；诱导发生自体免疫样毒性。临床肿瘤学家需求深化了解肿瘤靶向医治和肿瘤免疫医治的临床运用现状，只要这样才干为癌症患者供给高质量的医治计划。

肿瘤免疫医治的理论根底是免疫系统具有辨认肿瘤相关抗原、调控机体进犯肿瘤细胞（高度特异性的细胞溶解）的才能。这个生物进程非常复杂，现在仍处于研讨之中。上世纪90年代，多个科研小组现已发现了肿瘤抗原（tumor antigens），T淋巴细胞能够经过主要安排相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）依赖性办法辨认这些肿瘤抗原。

在某些情况下，抗原通常指病毒蛋白、骤变的自体抗原（其间一些是驱动致癌基因driver oncogenes）、去阻挡（derepressed）胚胎抗原、过表达的已分解或自体正常蛋白。为了更好地解说肿瘤抗原怎么发动免疫反响，Chen和Mellman最近提出了一种肿瘤-免疫循环（cancer-immunity cycle）的新概念。

在这个循环中，肿瘤细胞以多种途径发生并开释抗原，例如细胞内激酶，肿瘤细胞原发性坏死，放疗、化疗或靶向医治的机体反响。除了抗原外，在细胞应激、缺氧、营养物质干涸和伤口的环境中，逝世的肿瘤细胞也能够开释多种免疫原性的分子，亦称危险相关分子办法（danger-associated molecular patterns，DAMPs）。

这些分子能够与细胞外表或细胞内受体（例如toll样受体）结合，然后触发先天免疫反响（innate immune responses）。此外，肿瘤微环境中的特异性抗原递呈细胞（antigen-presenting cells，例如树突细胞）能够吞噬逝世的肿瘤细胞和可溶性抗原。树突细胞（dendritic cells）阅历老练化进程，然后搬迁进入二级淋巴器官。

在淋巴器官中，树突细胞将加工过的肿瘤抗原以多肽的办法呈递给不同类型的主要安排相容性复合体（MHC），例如将肿瘤抗原呈递给I类MHC分子然后激活CD4+T细胞，将肿瘤抗原呈递给II类MHC分子然后激活辅佐CD8+T细胞。

为了抵达更好的区别作用，T细胞激活还设置了二级信号辨认系统，一种由共影响分子（costimulatory molecule）介导的信号通路。在T细胞受体/配体结合的一起，树突细胞外表的B7.1共影响分子与T细胞外表的CD28结合，辅佐调控T细胞的分解、增殖和细胞因子排泄进程，并按捺T细胞的凋亡。

在缺少共影响的情况下，受体/配体结合后T细胞没有反呼应对，这或许是维护机制，然后防止诱发自体反响性T细胞和本身免疫（autoimmunity）。一旦激活，T细胞能够循着部分趋化因子的浓度梯度搬迁到肿瘤微环境中。T细胞抵达肿瘤细胞邻近后，T细胞受体能够经过I型MHC-多肽复合物辨认肿瘤细胞外表的同源抗原。

T细胞能够开释细胞毒性因子（例如granzyme B颗粒酶B和perforins穿孔素），这些细胞毒性因子能够调控抗原-表达性肿瘤细胞的直接溶解，一起对毗连的无抗原-表达性肿瘤细胞发生旁观者效应（bystander effect）。有些肿瘤的微环境中存在很多的激活型效应淋巴细胞（effector lymphocytes），这些肿瘤一般有较好的预后，并且对免疫医治有较好的医治呼应，这些根据很好的验证了上述观念。

虽然存在肿瘤-免疫循环，可是现已成形的肿瘤或许经过多种宿主、肿瘤和免疫机制逃脱宿主的免疫侦测（detection）和铲除（eradication）。例如，肿瘤细胞或许不表达肿瘤抗原或MHC分子，肿瘤或许开释具有按捺作用的可溶性因子（白细胞介素-10、转化成长因子β、血管内皮成长因子）。

肿瘤细胞还能够表达按捺性的受体（例如Fas配体或程序性逝世配体1），这些受体能够按捺浸润性T淋巴细胞的活性。此外，有研讨报导肿瘤微环境会集合很多的按捺性免疫细胞，例如调控性CD4+叉头P3-阳性T细胞（regulatory CD4+ forkhead box P3–positive T cells）、肿瘤相关巨噬细胞、髓样按捺细胞（myeloid-derived suppressor cells），这些免疫细胞能够按捺激活型效应T细胞的活性。

肿瘤细胞以何种办法逝世或许决议了何种免疫反响会被激活。例如，肿瘤细胞凋亡（apoptosis）或许会诱发T细胞耐受（T-cell tolerance），而肿瘤细胞坏死（necrosis）或焦亡（pyroptosis）、程序性细胞逝世或许会诱发激活型肿瘤特异性T细胞反响。

肿瘤免疫监视（immunosurveillance）的动物模型研讨标明，肿瘤和机体免疫系统在肿瘤发展中的相互作用是动态的，机体免疫系统或许以免疫修改（immunoediting）的办法协助肿瘤取得免疫耐受才能（immune resistance）。在小鼠免疫监视肿瘤模型中，肿瘤消除（elimination）或许取决于几个要素，包含干扰素-gamma、穿孔素、Fas受体和Fas配体间相互作用、肿瘤坏死因子-相关细胞凋亡-诱导配体、天然杀伤细胞2-D和淋巴细胞隔室化（compartment）。

有科研人员以为肿瘤-免疫系统相互作用或许促进了机体对肿瘤的免疫按捺，而上述研讨成果恰巧证明了这种假说。此外，上述成果相同标明，在免疫医治中先天性免疫和适应性免疫是肿瘤消除所必需的。

有用的肿瘤免疫医治战略旨在促进肿瘤-免疫循环，免除已成形肿瘤的免疫按捺作用。常见的免疫医治手法包含：细胞因子（能够促进树突细胞老练和T细胞分解）、节点按捺剂（checkpoint inhibitors）（能够防备T细胞无呼应）、toll样受体激动剂、溶瘤病毒（oncolytic viruses）（能够诱导坏死肿瘤细胞逝世、开释危险相关分子办法（DAMPs）、激活系统性自体免疫）、原生T细胞和转基因T细胞的过继转移（能够经过T细胞受体辨认特异性肿瘤抗原）。

因为疫苗（vaccines）具有激活T细胞的才能，科研人员相同对其进行了深化研讨。可是，疫苗并没有明显的抗肿瘤活性，或许是因为疫苗无法反抗肿瘤微环境中的免疫按捺作用。

在与这篇社论同期发行的文章中，Le团队展开了一项随机II期临床实验，他们以更合理的规划、更精准的办法对免疫医治进行了优化。他们评价环磷酰胺-肿瘤疫苗（GVAX）医治、以及环磷酰胺-肿瘤疫苗-重组李斯特菌联合医治对胰腺癌患者的医治作用。

GVAX是一种灭活的粒细胞巨噬细胞集落影响因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）-编码的同种异体肿瘤细胞疫苗。免疫医治联合疗法的详细细节是，环磷酰胺与肿瘤疫苗一起给药，随后打针很多活的重组李斯特菌（Listeria monocytogenes），这种细菌能够表达间皮素（mesothelin），并将其开释到抗原递呈细胞的细胞质中。

其间，61位患者承受环磷酰胺-肿瘤疫苗-重组李斯特菌联合医治、29位患者承受环磷酰胺-肿瘤疫苗医治。两组患者医治前后均没有呈现客观缓解（objective responses），可是联合医治组的整体生存率明显升高（9.7月对4.6月，P=0.02）。这或许与间皮素-特异性CD8+ T细胞反响的水平升高相关。

这项研讨标明，即便是难以医治的晚期胰腺癌（pancreatic cancer）也会对肿瘤免疫医治发生医治呼应。这项研讨为了改进医治作用将多种医治办法联合，例如运用环磷酰胺（pancreatic cancer）下降调理性T细胞水平、运用同种异体全细胞疫苗来激活初始T细胞反响、经过开释GM-CSF促进部分树突细胞的集合和老练、运用细胞内细菌激活toll样受体和先天性免疫、上调抗原递呈细胞间皮素表达水平以发动抗原特异性T细胞反响。

虽然此项研讨没有呈现客观缓解，可是整体生存率的预订剖析成果是喜人的。这就是免疫医治实验的一起特征，即调查不到客观缓解或无发展生存率（progression-free survival），其原因或许是医治反响的推迟动力学（delayed kinetics in therapeutic response）。因而，在进行新的临床实验规划时，最好将整体生存率或其他的结尾成果作为目标评价肿瘤免疫医治的潜在作用。

别的，需求留意的一点是肿瘤免疫医治的耐受性很好。在免疫医治中最常见的3级或更高等级的不良反响仅限于发热、淋巴细胞削减、疲惫和肝酶水平升高。这或许与免疫医治药物中含有GM-CSF相关。

最近研讨报导，与易普利姆玛（ipilimumab，一种抗体）单药医治比较，将易普利姆玛与GM-CSF联合给药能够明显下降转移性黑色素瘤患者医治中的不良反响发生率。因而，与化疗不同（1+1<2），将多种免疫医治联合运用或许具有更好的安全性（1+1>2）。

了解免疫系统怎么调控肿瘤复发（regression）、药物怎么促进肿瘤特异性免疫和免除肿瘤驱动性免疫按捺，将有助咱们规划新式的、有用的肿瘤免疫医治联合计划。虽然这种理想化的医治计划非常激动人心，可是在肿瘤免疫医治的运用潜力发挥和广泛临床推行之前，还有几个大难题需求处理。

考虑到临床实验的成果，应该增加在免疫医治根底和转化研讨范畴的科研经费。此外，临床前动物模型作为规划联合医治计划和开发临床确诊手法的岗兵，能够凭借动物模型评价不同类型和不同数量浸润性免疫细胞、可溶性因子、宿主免疫调控基因对肿瘤发展的影响。

鉴于肿瘤免疫医治联合计划在临床实验中令人信服的医治作用，亟须工业、学术界和政府监管组织展开更好的协作，以便加快新式免疫医治联合计划的研讨进展。精准免疫学（precision immunology）现已具有了寻觅肿瘤患者个别间肿瘤-免疫循环缺点的潜力。这项技能一旦取得验证并完成标准化，完全能够将其作为医治决议计划拟定的临床根据，然后有用改进癌症患者的医治成果。